Одноцепочечные разрывы ДНК (ssDNA gaps) представляют собой недооцененную уязвимость, которая напрямую влияет на терапевтический ответ в BRCA-дефицитных моделях. Современные клинические биомаркеры остаются привязанными к модели дефицита гомологичной рекомбинации (HRD), центрированной на двухцепочечных разрывах, и в настоящее время не существует инструментов для детекции связанных с репликацией разрывов в клинических условиях.
Исследователи разработали масштабируемый, клинически адаптируемый анализ, который обеспечивает детекцию разрывов в реальном времени без использования лекарственных препаратов. Данный метод продемонстрировал, что разрывы изначально повышены в BRCA-дефицитных клетках независимо от экзогенного повреждения ДНК.
Эти разрывы возникали во время репликации ДНК и генерировались через PRIMPOL-зависимый повторный запуск в абазических сайтах и нуклеазо-опосредованную обработку. В различных моделях клеточных линий чувствительность к PARP-ингибиторам (PARPi) ассоциировалась с нагрузкой разрывов независимо от BRCA-статуса, расширяя значимость данной уязвимости за пределы канонических BRCA-мутантных контекстов.
Интеграция с AI-управляемым анализом изображений обеспечила автоматизированную, объективную квантификацию уровней разрывов в образцах ксенотрансплантатных опухолей. В BRCA-дефицитных ксенотрансплантатах повышенные уровни разрывов ассоциировались с чувствительностью к PARPi, подтверждая их трансляционную значимость в отношении терапевтического ответа.
Полученные результаты устанавливают одноцепочечные разрывы ДНК как функциональный показатель в реальном времени, связанный с ответом на химиотерапию, и представляют анализ с потенциалом для будущей клинической трансляции. Данный подход может существенно улучшить селекцию пациентов для терапии PARP-ингибиторами.