Метаболическое репрограммирование — признанная характеристика светлоклеточного почечноклеточного рака (ccRCC). Анализ вариаций числа копий генов и экспрессии показал, что усиление переаминирования аминокислот с разветвлённой цепью (BCAA) и снижение окисления BCAA — высоко селектируемые признаки при ccRCC. Однако генетическая модуляция окисления BCAA практически не влияла на рост клеток ccRCC in vitro и in vivo.

В противоположность этому переаминирование BCAA оказалось критичным для генерации глутатиона из глутамата и выживаемости клеток при дефиците глутамина. Переаминирование BCAA обеспечивало резистентность к низким уровням глутамина или лечению ингибитором глутаминазы CB-839, поддерживая синтез глутатиона независимо от распада глутамина. Таргетирование переаминирования BCAA in vitro и in vivo сенсибилизировало ccRCC к ингибированию глутаминазы CB-839 за счёт снижения биосинтеза глутатиона и нарушения редокс-гомеостаза.

Полученные данные показывают, что переаминирование BCAA поддерживает критические уровни глутамата и глутатиона в клетках ccRCC, лишённых глутамина, объясняя неэффективность CB-839 в клинических исследованиях при ccRCC. Ингибирование переаминирования BCAA создаёт уязвимость к ингибиторам глутаминазы и представляет собой потенциальный подход к терапии ccRCC.