Саркома Юинга характеризуется хромосомными транслокациями, сливающими ген EWSR1 с генами семейства ETS, чаще всего FLI1. Образующийся химерный онкопротеин EWS::FLI1 не только управляет туморогенезом, но и создаёт уникальные метаболические зависимости опухолевых клеток.

Анализ данных Cancer Dependency Map (DepMap, Broad Institute) выявил селективную чувствительность клеточных линий саркомы Юинга к потере генов, регулирующих метаболизм селена, по сравнению с другими типами опухолей. Клетки саркомы Юинга оказались особенно чувствительны к нокауту глутатионпероксидазы 4 (GPX4) — селенопротеина, подавляющего ферроптоз. Ферроптоз представляет собой форму регулируемой, железозависимой клеточной гибели, характеризующуюся летальным накоплением липидных пероксидов.

Используя фармакологические ингибиторы и таргетные деградеры GPX4, а также генетические нокауты, авторы продемонстрировали селективную уязвимость клеток саркомы Юинга к потере или ингибированию GPX4. Это подтверждает, что GPX4 является ключевым регулятором выживаемости при данной опухоли.

Дополнительно идентифицирован ferroptosis suppressor protein 1 (FSP1) как модулятор чувствительности к ферроптозу при саркоме Юинга. Уровень экспрессии FSP1 определяет величину ферроптотического ответа: клетки с высокой экспрессией FSP1 демонстрируют большую устойчивость к индукции ферроптоза.

Полученные данные устанавливают ферроптоз как таргетируемую уязвимость при саркоме Юинга и определяют GPX4 и FSP1 в качестве ключевых регуляторов этого процесса. Результаты исследования предоставляют механистическое обоснование для терапевтических стратегий, нацеленных на систему защиты от ферроптоза в опухолях саркомы Юинга, что может привести к разработке специфичных для этой опухоли терапевтических подходов.