Рак яичников (РЯ) остается одним из наиболее летальных злокачественных новообразований женской репродуктивной системы, где частые рецидивы и резистентность к лечению представляют основные препятствия для улучшения исходов у пациентов. Недавние исследования показывают, что прогрессирование и резистентность к лечению РЯ обусловлены существенным метаболическим и митохондриальным репрограммированием.
Активные формы кислорода (АФК), являясь ключевыми побочными продуктами и сигнальными молекулами митохондриального метаболизма, стали центральным регуляторным узлом как в прогрессировании РЯ, так и в ответе на лечение. Хотя опухолевые клетки усиливают свою редокс-буферную способность для поддержания выживаемости — характеристика с высокой гетерогенностью между гистологическими подтипами — АФК в конечном итоге оказывают бифазный эффект, определяемый дозой, пространственно-временной динамикой и клеточным состоянием.
Хронический низко-умеренный оксидативный стресс поддерживает редокс-чувствительные просуществовательные сигналы и стимулирует пролиферацию опухоли, ангиогенез и инвазию. Это достигается преимущественно через активацию антиоксидантных путей, таких как nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2), который опосредует резистентность к платиносодержащей химиотерапии и ингибиторам poly(ADP-ribose) polymerase (PARP).
Острый всплеск оксидативного стресса, нарушающий клеточный антиоксидантно-буферный порог, запускает регулируемую клеточную смерть преимущественно через внутренний митохондриальный апоптотический путь и железозависимое перекисное окисление липидов (ферроптоз).
Критически важно, что АФК-индуцированный ферроптоз и метаболические сдвиги не происходят изолированно — они активно участвуют в обширном взаимодействии с опухолевым иммунным микроокружением (TIME). Это взаимодействие представляет особый интерес для разработки комбинированных терапевтических стратегий.
Учитывая сложную биологию, таргетирование редокс-баланса представляет высокообещающую терапевтическую стратегию. Вмешательства включают:
- Скавенджинг АФК для блокирования просуществовательных сигналов
- Использование специфических препаратов и наносистем доставки для усиления оксидативного стресса до летальных уровней
При рациональном сочетании с иммунотерапией, АФК-модулирующие стратегии могут эффективно обращать опухолевую резистентность через ремоделирование TIME.
Авторы предлагают динамическую модель модуляции АФК, которая выступает за точные, персонализированные про-оксидантные или антиоксидантные вмешательства, основанные на подтипе опухоли каждого пациента, реальном редокс-состоянии в реальном времени и характеристиках TIME. Это предлагает надежный трансляционный путь для прецизионной онкологии нового поколения при РЯ.
Данный систематический обзор суммирует биологические свойства АФК, механизмы метаболического и митохондриального репрограммирования в различных гистологических подтипах РЯ, и двойственные проопухолевые и противоопухолевые роли АФК, с особым акцентом на взаимодействие между ферроптозом и иммунной регуляцией. Выделяются новые про-оксидантные терапии, индукторы ферроптоза, наносистемы доставки и иммунные комбинаторные стратегии, открывающие новые горизонты в лечении рака яичников.