Пируваткиназа M2 (PKM2) — ключевой лимитирующий фермент гликолиза, часто гиперэкспрессируемый при раке мочевого пузыря (РМП) и обеспечивающий эффект Варбурга. Однако механизмы аномальной стабилизации PKM2 через деубиквитинирование оставались неизученными.

Исследователи из Китая идентифицировали ubiquitin C-terminal hydrolase L3 (UCHL3) как истинную деубиквитиназу PKM2 при РМП. UCHL3 стабилизировал PKM2 посредством деубиквитилирующей активности: истощение UCHL3 значительно снижало уровень белка PKM2, подавляло гликолитическую активность и ингибировало пролиферацию клеток РМП, колониеобразование, миграцию in vitro, а также рост ксенотрансплантатов in vivo.

Нокдаун UCHL3 ускорял протеасомную деградацию PKM2, тогда как сверхэкспрессия дикого типа UCHL3 — но не каталитически неактивного мутанта C95A — напрямую взаимодействовала с PKM2, удаляла убиквитиновые цепи, связанные через K48, и удлиняла период полужизни фермента.

Клинически UCHL3 был значительно гиперэкспрессирован в тканях РМП и клеточных линиях по сравнению с нормальным уротелием, коррелировал с более высокой степенью злокачественности опухоли и ассоциировался с неблагоприятным прогнозом пациентов. Экспрессия UCHL3 также положительно коррелировала с уровнем PKM2.

Результаты демонстрируют, что UCHL3 играет ключевую роль в стабилизации PKM2, что, в свою очередь, способствует гликолизу и туморогенезу при раке мочевого пузыря. Авторы предполагают, что UCHL3 может стать потенциальной терапевтической мишенью для лечения РМП, особенно в контексте метаболической уязвимости опухоли.

Данная работа расширяет понимание посттрансляционной регуляции метаболических ферментов при РМП и открывает возможности для разработки ингибиторов UCHL3 как нового класса противоопухолевых агентов.