Рецидивы после радикального лечения остаются основной причиной смертности при раннем раке молочной железы, однако возможности интенсификации терапии ограничены. Cell surface–targeted (CST) препараты — антитело-лекарственные конъюгаты (ADC), радиофармпрепараты и иммунотерапия — доказали эффективность, но репертуар известных мишеней при РМЖ узок и ограничен в основном HER2 и TROP2.
Исследователи проанализировали экспрессию CST-мишеней в крупномасштабных когортах: SCAN-B (n ≈ 10 000), объединённые когорты неоадъювантной химиотерапии (n ≈ 4000) и рандомизированное исследование SWEBCG91RT (n = 765). Приоритет отдавался мишеням с препаратами в клинических испытаниях. Корреляцию RNA-белок оценивали по данным CPTAC и SCMP. Ассоциации с выживаемостью без рецидива (RFS) и ответом на лечение анализировали с помощью регрессии Кокса и точного критерия Фишера с коррекцией Benjamini-Hochberg.
Из 78 CST-мишеней, находящихся в активной клинической разработке, экспрессия РНК надёжно предсказывала экспрессию белка (медианная точность 80–94%).
При ER+ раке молочной железы, получавшем эндокринную терапию, девять CST-мишеней (включая CEACAM5/6, EPCAM, NECTIN4) были ассоциированы со значимо худшей RFS. Из них EPCAM и CEACAM5 также ассоциировались с неблагоприятными исходами конкретно после радиотерапии в исследовании SWEBCG91RT.
При HER2+ заболевании высокая экспрессия FOLH1 и TNFRSF10B предсказывала рецидив, несмотря на анти-HER2 терапию.
При трижды негативном РМЖ шесть CST-мишеней были ассоциированы с резидуальным заболеванием после неоадъювантной терапии.
Анализ выявил потенциальных кандидатов для репозиционирования CST-препаратов при резистентных формах раннего РМЖ. Одноклеточный анализ показал существенную внутриопухолевую гетерогенность для нескольких мишеней, что важно для выбора стратегии доставки цитотоксического агента (payload).
CST-мишени, ассоциированные с резистентностью к лечению в разных подтипах РМЖ, представляют собой практические возможности для терапевтического репозиционирования. Результаты создают основу для рационального внедрения CST-терапий при раннем раке молочной железы.