Таргетная терапия стала важной опцией лечения метастатической меланомы, однако многие опухоли развивают резистентность, приводящую к неэффективности лечения. Ассоциированный с нейральным гребнем ген ERRFI1 высоко экспрессируется в метастатической меланоме и коррелирует с неблагоприятным прогнозом. В настоящем исследовании показано, что подавление ERRFI1 повышает чувствительность к BRAF-ингибиторам и может ресенсибилизировать резистентные клетки.

Экспрессия ERRFI1 была повышена в меланоме и негативно коррелировала с экспрессией маркеров меланоцитарной дифференцировки, таких как MITF и TYR. Это указывает на связь высокой экспрессии ERRFI1 с дедифференцированным фенотипом опухолевых клеток.

Downregulation ERRFI1 с помощью siRNA:

• Увеличил восприимчивость клеток меланомы к BRAF-ингибиторам (BRAFi)
• Ресенсибилизировал BRAFi-резистентные клетки меланомы к BRAFi

Протеомный анализ на основе масс-спектрометрии показал, что подавление ERRFI1 снижает активацию сигнальных путей MAPK (mitogen-activated protein kinase) и AKT, которые обычно способствуют развитию лекарственной резистентности.

Исследование продемонстрировало, что miR-200c:

• Таргетирует 3′UTR ERRFI1
• Снижает экспрессию ERRFI1
• Приводит к ресенсибилизации BRAFi-резистентных клеток меланомы к BRAFi

Этот механизм открывает потенциальный путь для терапевтического вмешательства через модуляцию miR-200c.

Результаты исследования указывают, что ERRFI1 может быть потенциальной терапевтической мишенью для лечения метастатической меланомы. Подавление экспрессии этого гена представляет интерес как стратегия преодоления резистентности к BRAF-ингибиторам, которая остается одной из ключевых проблем в лечении метастатической меланомы с мутацией BRAF.

Молекулярный механизм действия через MAPK и AKT пути объясняет вклад ERRFI1 в формирование резистентности и обосновывает дальнейшую разработку таргетных подходов, направленных на этот ген.