Монометилауристатин E (MMAE) используется в качестве цитотоксического компонента энфортумаб ведотина (enfortumab vedotin, EV) для лечения местно-распространенного и метастатического рака мочевого пузыря (РМП). Однако развитие резистентности к MMAE представляет серьезную терапевтическую проблему. Для изучения механизмов резистентности исследователи создали MMAE-резистентные клеточные линии РМП (MR-BCs).

RNA-секвенирование показало значительное повышение экспрессии дипептидилпептидазы-4 (DPP4, также известной как CD26) в MR-BCs по сравнению с родительскими клетками РМП. Нокдаун экспрессии DPP4 с использованием малых интерферирующих РНК подавлял жизнеспособность резистентных клеток, что подтвердило ключевую роль этого фермента в механизме резистентности.

Ингибитор DPP4 ситаглиптин (sitagliptin) продемонстрировал подавление пролиферации, миграции и инвазии клеток РМП. Комбинированное лечение с MMAE эффективно индуцировало апоптоз клеток, вызывало остановку клеточного цикла в фазе G₂/M, повышало продукцию активных форм кислорода путем ингибирования AKT-пути и значительно подавляло рост MMAE-резистентных клеток in vivo.

Данное исследование предоставляет научное обоснование для использования ингибиторов DPP4 в качестве терапевтической стратегии при MMAE-резистентном раке мочевого пузыря. Учитывая, что ситаглиптин широко применяется в клинической практике для лечения сахарного диабета 2 типа, его репозиционирование для преодоления резистентности к антитело-лекарственным конъюгатам представляет практический интерес и может быть относительно быстро внедрено в клинические исследования.