Опухоль-ассоциированные макрофаги (ОАМ) представляют собой один из наиболее многочисленных и функционально разнообразных компонентов микроокружения опухоли легкого и связаны с ответом на терапию и резистентностью при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). Длительные ответы на ингибиторы контрольных точек (ИКТ) и таргетную терапию остаются ограниченными, при этом ОАМ-ассоциированное иммунное ускользание и резистентные к терапии микроокружения представляют собой потенциально значимые компоненты этого ландшафта резистентности.

Данный обзор приоритизирует доказательства из образцов НМРЛ человека и клинически аннотированных когорт, особенно из исследований методом секвенирования РНК единичных клеток (scRNA-seq) и пространственной транскриптомики, интегрируя релевантные механистические данные из экспериментальных систем НМРЛ, животных моделей и связанных онкологических контекстов.

Выходя за рамки парадигмы M1/M2, авторы синтезируют конвергентные находки для описания рекуррентных, нишеспецифичных программ ОАМ. При НМРЛ выделяются рекуррентные SPP1-ассоциированные, TREM2-ассоциированные и C1q/LAM-подобные программы макрофагов как практическая рамка для интеграции повторяющихся состояний ОАМ в различных пространственных и терапевтических контекстах.

Авторы предлагают интегративную модель, в которой динамика состояний ОАМ ассоциирована с терапевтически резистентными фенотипами и может способствовать им в следующих сценариях:

1. Терапия ИКТ — через механизмы иммунного исключения

2. Таргетная терапия онкогенов — через макрофаг-ассоциированную обходную сигнализацию и пластичность выживаемости, особенно при резистентности к ингибиторам тирозинкиназы EGFR (EGFR-TKI)

3. Ремоделирование микроокружения после радиохимиотерапии — с потенциальными последствиями для экосистем резидуальной болезни, требующими дальнейшей клинической валидации, особенно в отношении рецидива и прогрессирования

Сигнатуры программ ОАМ и их пространственная организация предоставляют обоснование для исследования биомаркер-управляемой стратификации и макрофаг-направленных комбинированных стратегий, таргетирующих оси состояние–ниша.

Будущие исследования должны приоритизировать клинически валидированные, состояние- и нишеспецифичные мультимодальные биомаркеры и проспективные трансляционные исследования для поддержки рационального сочетания с ИКТ и таргетной терапией. Такой подход может открыть новые возможности для преодоления резистентности при НМРЛ через модуляцию функциональных состояний макрофагов в опухолевом микроокружении.