Исследователи идентифицировали новый механизм, посредством которого периферические нервы способствуют прогрессированию опухоли и резистентности к иммунотерапии. Используя парную мышиную модель интраневрального и неинтраневрального роста опухоли с одноклеточным RNA-секвенированием, была выявлена нервно-ассоциированная популяция раковых клеток, характеризующаяся повышенной экспрессией ингибитора протеазы секреторных лейкоцитов (SLPI).
Субстанция P (SP), секретируемая сенсорными нейронами, индуцировала секрецию SLPI через рецептор TACR1 опухолевых клеток. Денервация сенсорных нейронов или блокада TACR1 приводила к снижению продукции SLPI. Раковые клетки с высокой экспрессией SLPI демонстрировали активацию сигнальных путей WNT/β-catenin и программ стволовости.
SLPI увеличивал экспрессию β-catenin и c-MYC, расширял популяцию ALDH+ стволовоподобных клеток и усиливал образование маммосфер. Делеция гена Slpi снижала стволовость и нарушала рост опухоли in vivo.
SLPI также ограничивал иммуно-опосредованное уничтожение опухолевых клеток. Протеомный и биохимический анализы идентифицировали гранзим B как прямой партнер SLPI по связыванию. SLPI ингибировал гранзим B-зависимое расщепление каспазы-3 и гасдермина E, тем самым снижая цитотоксическую лимфоцит-индуцированную клеточную смерть.
В иммунокомпетентных мышиных моделях фармакологическое ингибирование восходящего пути SP-TACR1 препаратом aprepitant синергически действовало с анти-PD-1 терапией. В клинических наборах данных высокая экспрессия SLPI ассоциировалась с остаточным заболеванием после иммунотерапии, плохим ответом и неблагоприятным исходом.
Полученные результаты идентифицируют ось SP-TACR1-SLPI как нейральный путь, связывающий стволовость рака с иммунным ускользанием, и предлагают этот путь в качестве мишени для комбинированной иммунотерапии. Это открытие расширяет понимание роли нервной системы в онкогенезе и предоставляет потенциальные терапевтические возможности для преодоления резистентности к иммунотерапии.