Исследование PRINCE показало клиническую активность комбинации 177Lu-PSMA-617 с pembrolizumab при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы. Для улучшения отбора пациентов и стратегий мониторинга ответа на эту комбинацию исследователи изучили кандидатные опухоль-интринсивные биомаркеры ответа и резистентности к лечению.
В исследовании проанализированы циркулирующая опухолевая ДНК (ctDNA), циркулирующие опухолевые клетки (CTC) и ПЭТ-визуализация у 37 участников PRINCE на исходном уровне, через 12 недель лечения и при прогрессировании заболевания.
Исследователи выполнили таргетное секвенирование для количественной оценки ctDNA и геномного анализа более 70 генов рака предстательной железы. Подсчет CTC проводился на платформе EpicSciences в сочетании с селективным одноклеточным полногеномным секвенированием. ПЭТ-визуализация включала серийную PSMA ПЭТ, а также 18F-FDG ПЭТ на исходном уровне.
Низкая исходная фракция ctDNA и высокая PSMA-авидность в метастатических очагах были связаны с превосходными ответами на лечение и могут иметь композитную биомаркерную ценность.
Геномные альтерации в генах-супрессорах опухолей TP53, RB1 или PTEN ассоциировались с более высокой 18F-FDG авидностью и метаболическим объемом опухоли на 18F-FDG ПЭТ-изображениях, а также с худшим прогнозом.
Через 12 недель лечения как детекция ctDNA, так и PSMA ПЭТ-визуализация оказались сильными индикаторами глубины и длительности ответа. При прогрессировании заболевания экспрессия PSMA на ПЭТ-изображениях была ниже по сравнению с исходным уровнем.
Это подтверждается субклональным ремоделированием профилей числа копий ctDNA и CTC, а также клональными экспансиями мутаций генов-супрессоров опухолей.
Исследование предоставляет первые интегрированные молекулярные и визуализационные данные о детерминантах ответа и резистентности к комбинированной радиофармацевтической терапии и иммунотерапии при раке предстательной железы. Предложенные биомаркерные стратегии могут информировать будущее клиническое развитие этого направления лечения.