Раково-ассоциированные фибробласты (CAF) рассматриваются как потенциальные терапевтические мишени благодаря их про- и антитуморигенным функциям, которые приписываются специализации различных подтипов CAF. Прецизионное воздействие на специфические подтипы необходимо для разработки терапий, эффективно модулирующих фенотипы CAF, что требует трансляционных модельных систем для поддержки усилий по поиску мишеней. Однако наши знания о гетерогенности CAF в солидных опухолях остаются ограниченными, особенно при опухолях поджелудочной железы, а трансляционная ценность моделей CAF строго не оценивалась.

Авторы разработали модель кокультивирования с первичными CAF и иммортализованными опухолевыми клеточными линиями, которая достоверно воспроизводит фенотипы CAF, наблюдаемые в опухолях, с корреляциями к иммунорезистентным и иммуномодулирующим фенотипам. Используя single-cell транскриптомику, исследователи охарактеризовали гетерогенность подтипов CAF в in vitro клеточных линиях CAF, изолированных от пациентов с раком поджелудочной железы, и изучили влияние пертурбаций потенциальных стромальных генов на различные подтипы CAF.

Исследование также определило континуум изменений состояний, лежащих в основе взаимопревращаемости подтипов CAF. Используя иммортализованные клеточные линии CAF, авторы провели single-cell CRISPR-пертурбации стромальных мишеней, выявив субтип-специфические эффекты пертурбаций и влияние выбора типа модели на трансляционную ценность получаемых данных.

Результаты подчеркивают необходимость учета гетерогенности CAF при разработке стромально-направленных терапий и демонстрируют, что эффекты генетических пертурбаций могут существенно различаться в зависимости от подтипа фибробластов. Разработанная модельная система предоставляет инструмент для трансляционных исследований, направленных на идентификацию и валидацию терапевтических мишеней в опухолевой строме при раке поджелудочной железы.