Доцетаксел остается химиотерапией первой линии для распространенного рака предстательной железы (РПЖ), однако приобретенная резистентность серьезно ограничивает долгосрочные клинические ответы. Хотя длинные некодирующие РНК (lncRNA) признаны критическими регуляторами химиорезистентности опухолей, специфические механизмы, определяющие резистентность к доцетакселу при РПЖ, остаются малоизученными.
Посредством сравнительного секвенирования транскриптома изогенных чувствительных и резистентных к доцетакселу клеточных линий РПЖ исследователи идентифицировали неохарактеризованную lncRNA (RP11-151G14.2), названную HUDRPC, которая была значительно повышена в резистентных клетках и опухолевых тканях пациентов.
Валидация методом потери функции подтвердила, что HUDRPC была необходима для поддержания резистентности к доцетакселу как in vitro, так и in vivo. CRISPR-Cas9 нокаут HUDRPC заметно усиливал вызванное доцетакселом накопление активных форм кислорода, перекисное окисление липидов и перегрузку железом, сенсибилизируя резистентные клетки РПЖ и ксенографты к лечению доцетакселом.
Механистически HUDRPC способствовала резистентности к доцетакселу путем прямого ингибирования ферроптоза. Исследование показало, что HUDRPC напрямую связывается с РНК-хеликазой DDX5 и рекрутирует DDX5 к промотору DDIT3, тем самым усиливая транскрипцию DDIT3 DDX5-зависимым образом.
Клинически высокая экспрессия DDIT3 коррелировала с более плохой общей выживаемостью и худшим ответом на доцетаксел у пациентов с РПЖ. Эксперименты по восстановлению показали, что принудительная гиперэкспрессия DDIT3 обращала индуцированные истощением HUDRPC ферроптоз и сенсибилизацию к доцетакселу, подтверждая DDIT3 как ключевой нижестоящий эффектор HUDRPC.
Полученные данные идентифицируют ось HUDRPC-DDX5-DDIT3 как критический регулятор резистентности к доцетакселу, выделяя HUDRPC как перспективный прогностический биомаркер и терапевтическую мишень для преодоления химиорезистентности при распространенном РПЖ. Открытие механизма подавления ферроптоза как ключевого пути резистентности открывает новые возможности для комбинированной терапии.