Исследователи разработали и оценили PinA1 — молекулярный клей-деградер, нацеленный на казеинкиназу 1α (CK1α) — многофункциональную серин/треониновую киназу, которая служит вышестоящим регулятором p53-пути и представляет потенциальную терапевтическую мишень при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ).

PinA1 продемонстрировал селективную деградацию CK1α в наномолярных концентрациях, что приводило к усилению экспрессии p53, остановке клеточного цикла и апоптозу в TP53-диких клеточных линиях ОМЛ, но не в TP53-мутированных клетках. Препарат также индуцировал CK1α-деградацию и p53-зависимый апоптоз в первичных клетках ОМЛ с диким типом TP53.

Примечательно, что PinA1 оказывал минимальное влияние на жизнеспособность мононуклеарных клеток периферической крови и костного мозга человека, включая CD34+ клетки, с ограниченной активацией p53-пути. Это указывает на потенциально благоприятный профиль безопасности препарата для нормальных гемопоэтических клеток.

В клеточных линиях и первичных клетках ОМЛ PinA1 усиливал апоптоз при комбинации с таргетными агентами, включая ингибиторы FLT3, BCL-2 или MDM2. В ксенографтах, полученных из клеточных линий ОМЛ человека и первичных клеток ОМЛ, PinA1 продемонстрировал выраженную антилейкемическую эффективность как в монотерапии, так и синергетические эффекты при комбинации с таргетными агентами.

PinA1 разрушает CK1α, активирует p53-путь и индуцирует остановку клеточного цикла и апоптоз в TP53-диких клетках ОМЛ. Выраженная антилейкемическая эффективность PinA1 как в монотерапии, так и в комбинации с таргетными агентами, наряду с минимальной токсичностью для нормальных гемопоэтических клеток, подчеркивает его потенциал для будущих клинических применений.