Исследователи интегрировали данные single-cell RNA sequencing с bulk-транскриптомикой для создания клеточно-специфичных сигнатур при аденокарциноме легкого (LUAD). Систематическая оценка 101 комбинации алгоритмов машинного обучения в нескольких независимых когортах позволила построить робастную прогностическую модель. Оптимальная модель StepCox[forward]-Ridge продемонстрировала сильную прогностическую стратификацию в пяти когортах.
Опухоли низкого риска характеризовались иммуно-воспалительным фенотипом, предполагающим благоприятный ответ на ингибиторы контрольных точек. Опухоли высокого риска демонстрировали иммуносупрессивное микроокружение с гиперактивной межклеточной коммуникацией, опосредованной фибробластами и миелоидными клетками.
Transmembrane 4 L six family member 1 (TM4SF1) был идентифицирован как ключевой драйвер сигнатуры высокого риска. Сайленсинг TM4SF1 in vitro значительно подавлял пролиферацию, миграцию и инвазию клеток LUAD, а также индуцировал апоптоз. Деплеция TM4SF1 обращала иммунную эвазию опухоли: снижала экспрессию PD-L1, повышала MHC-I и уменьшала секрецию CCL5.
Данная модель, основанная на single-cell анализе и машинном обучении, обеспечивает прогностическую стратификацию при LUAD и выявляет иммунные фенотипы, ассоциированные с потенциальной чувствительностью к иммунотерапии. TM4SF1 выступает кандидатным медиатором злокачественной прогрессии и иммуносупрессии при LUAD, требующим дальнейшего механистического изучения и in vivo валидации в качестве потенциальной терапевтической мишени.