Резистентность к таргетной терапии часто ассоциирована со стволовыми свойствами и частичным эпителиально-мезенхимальным переходом (ЭМП). Понимание того, являются ли эти программы прямым драйвером резистентности или отражают повышенную фенотипическую пластичность, критично для стратегий преодоления резистентности. Исследователи обнаружили, что резистентность к ингибиторам ALK (ALKi) при немелкоклеточном раке лёгкого была ассоциирована с повышенной фенотипической пластичностью, проявляющейся в усиленной адаптируемости к ортогональным стрессорам и повышенным метастатическим потенциалом, без собственной перекрёстной резистентности в краткосрочных анализах.

Компьютерное моделирование и экспериментальная валидация показали, что пластичность прогрессивно обогащалась в ходе многоступенчатых траекторий резистентности. Линейное трассирование и клональные анализы выявили существенную, наследуемую внутриклеточную вариабельность адаптационного потенциала. Высокий адаптационный потенциал был ассоциирован с повышенной доступностью хроматина в области регуляторов ЭМП/стволовости.

Адаптационный потенциал мог быть усилен путём индукции программ стволовости/ЭМП и подавлен при knockdown SOX2 или эпигенетическом ингибировании, с соответствующими эффектами на резистентность. Эти находки указывают, что таргетная терапия косвенно селектирует клетки с повышенной фенотипической пластичностью, обеспечивая общую основу для ассоциации резистентности с ЭМП и субстрат для мультифакториальной резистентности и метастатической компетентности. Ограничение пластичности может отсрочить резистентность и продлить длительность ответа.