Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) характеризуется не только крайне низкой выживаемостью и ограниченными терапевтическими опциями, но и двумя ключевыми особенностями: выраженным болевым синдромом (у 93% пациентов) и плотным фиброзно-воспалительным микроокружением опухоли (TME). Около 75% пациентов с PDAC получают опиоиды для обезболивания в ходе противоопухолевого лечения, несмотря на эпидемиологические данные о связи использования опиоидов с худшей выживаемостью. Механизмы влияния опиоидов на биологию опухоли и внеклеточный матрикс (ECM) оставались неизвестными.
Исследователи продемонстрировали, что морфин стимулирует развитие низкодифференцированных опухолей и усиливает связывание и созревание коллагена в мышиной модели PDAC. RNA-секвенирование выявило значительную активацию генов ECM и коллаген-модифицирующих ферментов под действием морфина. Разработанная морфин-индуцированная генная сигнатура коррелировала с базальным/мезенхимальным подтипами PDAC человека и предсказывала худшую общую выживаемость при PDAC и других типах опухолей.
Механистически фармакологическое ингибирование и генетический нокдаун mu-опиоидного рецептора (OPRM1) в раково-ассоциированных фибробластах (CAFs) снижали экспрессию коллагена типа 1a и 3a, а также маркера миофибробластических CAF — alpha-SMA. Это доказывает, что опиоидная сигнализация напрямую регулирует биологию CAF.
Авторы впервые показали, что CAFs продуцируют эндогенные опиоиды, способные активировать OPRM1 и индуцировать экспрессию коллагена — формируя таким образом аутокринно-паракринную петлю усиления десмоплазии.
Терапия периферически ограниченным антагонистом OPRM1 methylnaltrexone (MNTX), одобренным FDA, уменьшала десмоплазию, массу опухоли и объём асцита в мышиной модели PDAC. MNTX способен блокировать как экзогенные (лекарственные), так и эндогенные опиоид-индуцированные эффекты на TME.
Выявлена новая опиоид-опосредованная сигнальная ось (экзогенные/эндогенные опиоиды → OPRM1 на CAFs → продукция коллагена и ремоделирование ECM → усиление агрессивности опухоли). Methylnaltrexone представляет собой потенциальную терапевтическую стратегию для ингибирования опиоид-индуцированного ремоделирования ECM и снижения агрессивности PDAC, что особенно актуально для пациентов, получающих опиоиды для обезболивания.