Онкогенный KRAS — драйвер протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (PDAC), однако резистентность к RAS-направленным препаратам ограничивает их клиническую эффективность. Исследователи из Memorial Sloan Kettering Cancer Center и Cold Spring Harbor Laboratory применили две комплементарные доклинические модели для картирования механизмов первичного ответа и приобретённой резистентности: дегрон-регулируемую модель трансплантации с KRAS^G12D^ и мышиную модель PDAC с Kras^G12V^, обработанную мультиселективным ингибитором RAS(ON) RMC-7977.
Деградация KRAS^G12D^ вызвала RAS-зависимый рецидив, характеризующийся компенсаторной гиперэкспрессией RAS дикого типа (WT), восстановлением сигналинга MAPK и пролиферации, а также переходом раковых клеток к гибридным фенотипическим состояниям. Этот путь представляет собой адаптацию через «on-target» механизм — сохранение зависимости от RAS-каскада при переключении на WT-изоформы.
Напротив, терапия RMC-7977 вызвала быстрое развитие RAS-независимой резистентности в течение 7 дней, отличавшейся подавлением MAPK-сигналинга при одновременном восстановлении пролиферации. Молекулярный профиль резистентных клеток показал усиление эпителиальной дифференцировки и гиперэкспрессию FYN — члена семейства Src-киназ (SFK). Механистически эта RAS-независимая программа конвергировала на ось SFK–YAP.
Антагонизм WT RAS или FYN ослаблял развитие резистентности в соответствующих моделях. Сочетание ингибирования FYN/SFK с RMC-7977 предотвращало разобщение MAPK-сигналинга и клеточной пролиферации в модели Kras^G12V^ PDAC — ключевой признак RAS-независимой адаптации.
Работа идентифицирует два дискретных адаптивных пути резистентности к KRAS-таргетной терапии при PDAC и предлагает рациональные комбинаторные стратегии для клинической оценки. Блокирование оси FYN/SFK может повысить длительность ответа на прямые ингибиторы KRAS и преодолеть быстрый «escape» через RAS-независимые механизмы пролиферации. Полученные данные представляют трансляционную платформу для дизайна комбинированных протоколов в терапии PDAC.