Мутация KRAS G12D — превалирующий онкогенный драйвер при аденокарциноме поджелудочной железы (PDAC), заболевании с крайне высокой неудовлетворенной потребностью в эффективных таргетных терапиях. Setidegrasib представляет собой первый в своем классе деградер белка KRAS G12D, элиминирующий онкогенный драйвер для подавления нижележащих сигнальных путей и индукции гибели опухолевых клеток.

В рамках продолжающегося исследования I фазы (NCT05382559) представлены данные комплексного трансляционного анализа 124 пациентов с локально-распространенным KRAS G12D-мутантным PDAC, получавших setidegrasib в монорежиме в дозах 140–800 мг внутривенно еженедельно после стандартных линий терапии.

Деградация таргета и подавление сигналинга: Setidegrasib продемонстрировал устойчивую таргетную активность с медианой деградации KRAS G12D 95,5% и робастной супрессией MAPK-сигнального пути. Транскриптомный и протеомный анализ подтвердил дифференциальное ингибирование MYC, RAS и сигналинга клеточного цикла у респондеров по сравнению с нон-респондерами.

Молекулярный ответ по ctDNA: Мажорный молекулярный ответ наблюдался у 90% (9/10) респондеров к C2D1, характеризуясь снижением KRAS G12D ctDNA VAF >90%. Анализ циркулирующей опухолевой ДНК позволил осуществлять мониторинг опухолевой нагрузки в реальном времени и выявил различные траектории ответа и резистентности.

Иммунная активация у респондеров: У респондеров отмечена активация противоопухолевого иммунного ответа хозяина, характеризующаяся:

• Апоптотической гибелью опухолевых клеток
• GZMB+ CD8+ T-клеточным клиренсом опухоли через Fas/FasL-взаимодействия
• IFN-γ-сигналингом
• Последующим иммунным истощением с повышением экспрессии PD-L1

Базовые геномные альтерации: Опухоли нон-респондеров на момент включения характеризовались большим числом ко-мутаций по сравнению с респондерами (NR:R):

• TP53: 93% vs 87%
• SMAD4: 29% vs 0%
• CDKN2A: 50% vs 20%
• MTAP: 21% vs 0%
• EGFR: 7% vs 0%

Адаптивная резистентность: У пациентов с прогрессированием выявлена активация программ эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП), указывающая на адаптивную опухолевую пластичность и эволюцию резистентности.

Исследования на пациент-зависимых органоидах (PDO) и AI-моделирование:

• Предсказали клинические исходы и биологическую активность
• Продемонстрировали улучшение результатов при комбинации setidegrasib + FOLFIRINOX
• Обосновали рациональную комбинационную стратегию

На основании выявленной таргетируемой ландшафта резистентности инициировано исследование setidegrasib в комбинации с FOLFIRINOX при PDAC (NCT07409272).

Проведен многоуровневый анализ лонгитудинальных биопсий опухоли и плазмы:

• Транскриптомное профилирование для оценки KRAS-MAPK-сигналинга, клеточных состояний опухоли и микроокружения (TME)
• Иммуногистохимия KRAS G12D для оценки таргетного взаимодействия
• Мультиплексная иммунофлуоресценция для характеристики TME
• Профилирование генной экспрессии опухоли для оценки фармакодинамических эффектов
• Анализ ctDNA для мониторинга в реальном времени

Setidegrasib продемонстрировал перспективную активность при PDAC с робастным таргетным взаимодействием, устойчивой супрессией сигнальных путей и модуляцией опухолевого микроокружения. Трансляционный анализ идентифицировал характерный таргетируемый ландшафт резистентности, что поддерживает продолжение разработки setidegrasib в комбинации с FOLFIRINOX для усиления клинической пользы при раке поджелудочной железы.