Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом. Хотя ~90% опухолей несут мутации KRAS и ингибиторы KRAS (KRASi) показали клинические перспективы, адаптивная резистентность ограничивает глубину и длительность ответа. Данное исследование расшифровывает молекулярные механизмы адаптивной резистентности и предлагает комбинаторные стратегии для её преодоления.
Основная гипотеза: более полное и длительное подавление адаптивных сигнальных путей усилит ответ PDAC на KRAS-таргетную терапию.
Исследователи применили временнýю фосфопротеомику, скрининг лекарственных комбинаций и анализ клинических транскриптомных данных для изучения адаптивных ответов на KRAS-таргетную терапию. Терапевтическая эффективность оценивалась на пациент-ориентированных и клеточных моделях PDAC.
После применения мутант-селективных KRASi обнаружена рецептор-тирозинкиназа-зависимая реактивация сигнального пути RAS-MAPK, определяемая клеточным состоянием:
- В эпителиальных моделях PDAC реактивацию опосредовал EGFR
- В мезенхимальных моделях ключевую роль играла сигнализация через рецептор фактора роста фибробластов (FGFR)
- При использовании RAS(ON) мульти-селективных ингибиторов такая реактивация была менее выраженной
Фосфопротеомный анализ 10 моделей PDAC идентифицировал Src-семейство киназ (SFKs) как надёжно и стабильно активируемый сигнальный узел при множественных модальностях KRAS-таргетирования.
Механистически ингибирование SFK нарушало фосфорилирование YAP, связанное с ядерной транскрипцией YAP, что указывает на вовлечение сигнального пути SFK-YAP в адаптивную резистентность.
Стратегия 1: Мутант-селективный KRASi + RAS(ON) мульти-селективный ингибитор
Комбинация обеспечила более последовательный противоопухолевый ответ независимо от клеточного состояния по сравнению с ко-ингибированием KRAS/EGFR.
Стратегия 2: Ингибиторы SFK + KRAS-таргетные препараты
Ингибиторы SFK значительно усилили противоопухолевую активность KRAS-таргетной терапии in vitro и in vivo, включая модели, рефрактерные к ингибированию KRAS.
Адаптивная резистентность к KRAS-таргетной терапии при PDAC включает:
- Клеточно-специфичные механизмы: EGFR и FGFR опосредуют реактивацию RAS-MAPK в зависимости от эпителиального/мезенхимального фенотипа
- Универсальный механизм: активация SFK представляет собой консервативный адаптивный ответ независимо от модели PDAC и модальности KRAS-таргетирования
Исследование предоставляет механистическое обоснование для клинического тестирования комбинаций:
- KRAS + pan-RAS ингибиторы
- pan-RAS + SFK ингибиторы
Данные стратегии направлены на подавление адаптивной сигнализации и улучшение ответов на KRAS-таргетную терапию при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы.
Материал представлен на AACR Conference on Pancreatic Cancer, сентябрь 2026, Сан-Диего