Делеция гена MTAP и мутации RAS встречаются приблизительно в 30–40% случаев рака поджелудочной железы (РПЖ). Двойное ингибирование обоих путей представляет собой перспективную терапевтическую стратегию. Доклинические и ранние клинические данные поддерживают применение комбинации MTA-кооперативного PRMT5 ингибитора и пан-RAS(ON) ингибитора при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы (PDAC). Однако оставалось неясным, может ли добавление ингибирования MAT2A — механистически обоснованной основы терапии для MTAP-дефицитных опухолей — дополнительно усилить противоопухолевую эффективность.
Ингибирование MAT2A снижает уровни S-аденозилметионина (SAM), что может повысить чувствительность к PRMT5MTA ингибиторам в MTAP-дефицитных опухолях. В данной работе представлен высокопотентный ингибитор MAT2A с высокой проницаемостью через гематоэнцефалический барьер — PH050, и показано, что его комбинация с PH033 (молекулярный «клей» — пан-RAS(ON) ингибитор с преимущественным распределением в опухоли) усиливает противоопухолевую активность.
Проведены комплексные фармакодинамические (PD) исследования in vitro и in vivo для демонстрации активности PH050 и комбинированного эффекта PH050 с PH033, с добавлением или без PRMT5MTA ингибитора (MRTX1719).
Оценка активности и селективности:
- Потентность оценивалась на панели MTAP-дефицитных опухолевых клеточных линий
- Селективность — на изогенных клеточных парах
- Синергизм двухкомпонентной (PH050+PH033) и трехкомпонентной (PH050+PH033+MRTX1719) комбинаций оценивался в нескольких ксенографтных моделях рака поджелудочной железы
Биохимическая активность:
- Наномолярные концентрации PH050 эффективно ингибировали фермент MAT2A и снижали внутриклеточный уровень SAM в MTAP-дефицитных опухолевых клетках
- Подавление пролиферации клеток более чем в 10 MTAP-дефицитных клеточных линиях с IC50 в диапазоне 40–654 нМ
- Соотношение IC50 в MTAP-дикого типа (MTAP-WT) и MTAP-дефицитных изогенных клетках составило ∼1500-кратное превосходство селективности
Фармакодинамика in vivo:
- После однократного введения наблюдалось снижение уровня SAM >90% в опухолях и >70% в головном мозге
- PH050 продемонстрировал противоопухолевую эффективность в ксенографтных моделях рака поджелудочной железы с делецией MTAP и мутациями RAS
Двойная комбинация (MAT2A + pan-RAS(ON)): Ингибитор MAT2A PH050 в комбинации с пан-RAS(ON) ингибитором обеспечил усиленное подавление опухоли по сравнению с любой монотерапией в MTAP-дефицитных моделях рака поджелудочной железы при хорошо переносимых дозах.
Тройная комбинация (MAT2A + pan-RAS(ON) + PRMT5): По сравнению с двухкомпонентными режимами (MAT2Ai+pan-RAS(ON)i или PRMT5i+pan-RAS(ON)i), тройная комбинация (MAT2Ai+pan-RAS(ON)i+PRMT5i) продемонстрировала:
- Наилучшее подавление роста опухоли
- Пролонгированный ответ
- Отсутствие значимой потери массы тела
PH050 представляет собой потентный, селективный и проникающий через гематоэнцефалический барьер ингибитор MAT2A. Доклинические исследования указывают, что комбинация PH050 с пан-RAS(ON) ингибитором (с добавлением или без PRMT5MTA ингибитора) имеет потенциал для достижения выраженной и длительной терапевтической пользы у пациентов с MTAP-дефицитным раком поджелудочной железы.
Данная стратегия представляет собой рациональный подход к лечению молекулярно определенной подгруппы PDAC, составляющей значительную долю пациентов (30–40%), и заслуживает дальнейшей клинической разработки.