Нейробластома — наиболее частая экстракраниальная солидная опухоль детского возраста, на которую приходится около 15% смертности от онкологических заболеваний у детей. Несмотря на интенсивное мультимодальное лечение, почти половина пациентов рецидивирует, причем доступные методы лечения в этой ситуации практически всегда неэффективны. Предполагается, что небольшая субпопуляция резидуальных опухолевых клеток, персистирующих после интенсивной химиотерапии — так называемые drug-tolerant persister (DTP) клетки — становится источником рецидива за счет обратимых эпигенетических изменений, обеспечивающих устойчивость к стрессу.

Для идентификации генов, необходимых для формирования DTP, исследователи провели параллельный in vivo и in vitro CRISPR-скрининг эпигенетических модуляторов в клетках нейробластомы, обработанных иринотеканом — препаратом, применяемым при рецидивирующей/рефрактерной нейробластоме.

Ключевые находки скрининга:

• Генетический нокаут MEN1 (кодирующего менин) или KMT2A (кодирующего MLL1) сенсибилизировал клетки нейробластомы к иринотекану
• Результаты подтверждены в конкурентных и виабилити-анализах

Учитывая недавнее одобрение FDA ингибиторов менина при педиатрических лейкозах, авторы протестировали влияние revumenib и ziftomenib на рост нейробластомы в присутствии различных химиопрепаратов.

Ziftomenib продемонстрировал более выраженный синергизм с несколькими химиопрепаратами по сравнению с revumenib, вероятно, за счет более сильного подавления экспрессии менина при лечении ziftomenib.

Временная динамика эффекта:

• Комбинированное лечение наиболее сильно снижало жизнеспособность около 10-го дня, когда появляются DTP-клетки
• Используя индуцибельную систему H2B-GFP для изоляции DTP, авторы установили, что персистенция проявляется в виде двух субпопуляций: неделящихся и циклирующих персистеров

Транскриптомный анализ показал, что комбинация ziftomenib и иринотекана приводит к депрессии polycomb-мишеней, что более сильно воздействует на циклирующие персистирующие клетки. Это указывает на эпигенетический механизм подавления формирования лекарственно-толерантного состояния.

Работа демонстрирует, что менин может быть необходим для формирования персистирующего клеточного состояния опухолевых клеток, что создает уязвимость, которую можно таргетировать ингибиторами менина.

Дальнейшие исследования должны быть сфокусированы на:

• Понимании того, как ziftomenib влияет на эпигенетическую пластичность при формировании химиорезистентности
• Изучении трансляционного потенциала ингибирования менина для клинического применения при нейробластоме