При BRAF-мутантной меланоме клинические исследования, оценивающие комбинированные и последовательные стратегии MAPK-таргетной терапии с блокадой иммунных контрольных точек (ICB), дали противоречивые результаты. Исследователи стремились определить биологию опухоли, ассоциированную с резистентностью к ICB и ответом на ICB в комбинации с MAPK-таргетной терапией, а также идентифицировать биомаркеры для оптимизации терапевтических стратегий.
Авторы интегрировали клинические и мультиомиксные данные из исследований IMspire150, BRIM, AVAST-M и публично доступных когорт пациентов с меланомой, получавших иммунотерапию, для идентификации транскрипционных состояний, ассоциированных с ответом или резистентностью к ICB и комбинации BRAF/MEK-ингибиторов с ICB. Функциональные анализы и пространственная транскриптомика использовались для оценки и валидации механистических гипотез, лежащих в основе ответа или резистентности к комбинированной терапии.
Выявлено два основных состояния резистентности к ICB: дифференцированные и недифференцированные опухоли с различными клиническими и микроокружающими характеристиками.
Дифференцированные опухоли были ассоциированы с улучшенными исходами при комбинации BRAF/MEK-ингибиторов с ICB, несмотря на ограниченную пользу от монотерапии ICB.
Напротив, недифференцированные опухоли показали меньший ответ как на ICB, так и на комбинацию с MAPK-таргетными препаратами. Эти опухоли характеризовались обогащением ангиогенных и стромальных программ. Данный подтип был ассоциирован с улучшенными исходами после анти-VEGF терапии в ретроспективных анализах и демонстрировал чувствительность к ингибированию CDK7 в доклинических моделях.
Используя крупнейший клинико-молекулярный датасет меланомы, авторы разработали классификационную систему на основе транскриптомных данных, которая определяет биологически различные подгруппы пациентов, ассоциированные с ответом или резистентностью к ICB и её комбинации с MAPK-таргетными препаратами.
Полученные результаты поддерживают биомаркер-ориентированные подходы для идентификации пациентов, которые могут получить пользу от терапевтической эскалации путём добавления MAPK-ингибиторов к ICB вместо монотерапии ICB, а также выявляют подгруппу с сохраняющейся неудовлетворённой потребностью в эффективных терапевтических опциях.
Это исследование представляет собой важный шаг к персонализации терапии BRAF-мутантной меланомы на основе молекулярных характеристик опухоли и её микроокружения.