Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) остается рефрактерной к большинству видов терапии, включая иммунотерапию, где реактивация CD8 Т-клеток с помощью блокады иммунных контрольных точек недостаточна для индукции долгосрочных ремиссий. Прямые ингибиторы KRAS демонстрируют клиническую перспективность, однако развитие приобретенной резистентности остается частой проблемой.

Исследование на мышиных моделях показало, что комбинация ингибиторов KRAS с вычислительно разработанным миметиком цитокина IL-21 (21h10), созданным в сотрудничестве с лабораторией David Baker, приводит к долгосрочным ремиссиям. В отличие от комбинаций химиотерапии или блокады контрольных точек, этот подход продемонстрировал эффективность в ортотопических моделях PDAC с низкой иммуногенностью.

Долгосрочные ремиссии наблюдались в нескольких мышиных моделях, в комбинации с различными ингибиторами KRAS (MRTX1133, daraxonrasib, adagrasib), а также в опухолях с приобретенной резистентностью к ингибированию KRAS через амплификацию YAP. Важно отметить, что ни CD8 Т-клетки, ни экспрессия MHC класса I на опухолевых клетках не были значимы для эффективности комбинации ингибирования KRAS и иммунотерапии 21h10.

Вместо этого критическую роль играли CD4 Т-клетки, примированные cDC2 и продуцирующие IFNγ. Одноклеточный анализ микроокружения опухоли выявил, что 21h10 в сочетании с ингибиторами KRAS индуцирует значительную экспансию Th1-поляризованных CD4 Т-клеток. Эксперименты на мышах Tbx21⁻/⁻, лишенных Th1-клеток, и мышах Ifng⁻/⁻ подтвердили необходимость CD4 Т-клеток, продуцирующих IFNγ.

CD4 Т-клетки не убивают опухолевые клетки напрямую, поскольку раковые клетки без экспрессии MHC класса II сохраняли полный ответ на лечение. Фагоцитирующие макрофаги индуцировались как in vivo, так и in vitro в присутствии 21h10 и Th1-поляризованных CD4 Т-клеток, что указывает на то, что макрофаги получают сигналы для фагоцитоза опухолевых клеток.

Чтобы определить, может ли 21h10 иметь аналогичный механизм действия у людей, авторы провели ex vivo культивирование 21h10 с Т-клетками, инфильтрирующими человеческий PDAC. Одноклеточное транскрипционное профилирование показало выраженную индукцию продукции IFNG и других генов, связанных с активацией Т-клеток, а также снижение количества регуляторных Т-клеток (Tregs).

Таким образом, CD4 Т-клетки, индуцированные IL-21, проявляют противоопухолевую активность у мышей и потенциально у людей, что может превратить транзиторные ответы на ингибирование KRAS в долгосрочные ремиссии при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы.