Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом — пятилетняя выживаемость составляет около 13%. Прогнозируется, что к 2030 году PDAC станет второй ведущей причиной смертности от злокачественных новообразований. Заболевание часто диагностируется на поздних стадиях, когда опухоль уже метастазировала в отдаленные органы, такие как печень и легкие. Механизмы опухоль-опосредованной иммуносупрессии в метастатических очагах, обеспечивающие успешную релокацию и рост опухолевых клеток, только начинают расшифровываться.

Тучные клетки, как было показано ранее, способствуют росту опухолей поджелудочной железы через стимуляцию ангиогенеза и иммуносупрессию (посредством секреции IL-10). Однако их роль в легочном метастазировании при раке поджелудочной железы остается неизученной. В настоящем исследовании оценивалось, как различается перекрестное взаимодействие между тучными клетками и первичными/метастатическими опухолевыми клетками.

Дизайн эксперимента: выполнены эксперименты совместного культивирования in vitro (соотношение 1:1 с использованием клеточных вставок). В качестве модели тучных клеток использовали линию MC/9 (IL-3-зависимая клонированная линия из фетальной печени мыши). Для ко-культуры применяли KPC1245 и KPC242 (первичные линии опухолевых клеток поджелудочной железы) и легочную метастатическую линию, производную от KPC242.

Влияние опухолевых клеток на тучные клетки: как первичные, так и метастатические клетки значительно повышали экспрессию воспалительных медиаторов — IL-13, IL-6 и триптазы — в тучных клетках при совместном культивировании. LC-MS/MS анализы выявили значительные изменения в метаболических путях аргинина и фенилаланина в тучных клетках при культивировании с первичными или метастатическими линиями PDAC по сравнению с монокультурой.

Взаимное влияние: в опухолевых клетках при ко-культуре наблюдалось увеличение экспрессии рецептора IL-13 (IL-13ra1), что указывает на возможное перекрестное взаимодействие через сигнальную ось IL-13–IL-13 рецептор. Важно, что в совместно культивируемых опухолевых клетках отмечено выраженное увеличение нескольких гипоксия-ассоциированных генов, включая адреномедуллин (Adm), субъединицу бета рецептора колониестимулирующего фактора 2 (CSF2Rb), транскрипт 4, индуцированный повреждением ДНК (Ddit4), и basic-helix-loop-helix family member e40 (Bhlhe40), по сравнению с монокультурами.

Полученные данные свидетельствуют об отсутствии существенных различий между первичными и метастатическими опухолевыми клетками поджелудочной железы в их способности индуцировать транскриптомные и метаболические изменения в тучных клетках. Параллельно тучные клетки модулируют гипоксические сигнатуры в опухолевых клетках. Экспрессия гипоксия-ассоциированных генов была сходной между совместно культивируемыми первичными и метастатическими клетками PDAC.

Эти результаты раскрывают потенциальные механизмы, через которые тучные клетки способствуют прогрессии и метастазированию рака поджелудочной железы, и могут указывать на новые терапевтические мишени в микроокружении опухоли.