Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) — агрессивное злокачественное новообразование, характеризующееся выраженным десмопластическим стромальным компонентом и клеточной гетерогенностью, которую традиционные методы bulk-секвенирования не позволяют полностью разрешить. Для понимания вклада этой гетерогенности в биологию PDAC исследователи проанализировали когорту из 62 первичных опухолей методом scRNA-seq (443 451 одиночная клетка), включая 11 образцов с сопоставленной пространственной транскриптомикой (53 236 спотов). В когорту также вошли уникальные парные образцы от шести пациентов, собранные до и после химиотерапии.

Анализ выявил значительную интратуморальную гетерогенность с сосуществованием множественных генетически различных неопластических клонов внутри отдельных опухолей. Паттерны полногеномной дупликации (WGD) определяли путём сравнения распределения общего числа UMI в малигнизированных клонах с таковым в немалигнизированных эпителиальных клетках. WGD была выявлена в 32,6% образцов, что соответствует литературным данным.

Исследование продемонстрировало клон-специфичные лиганд-рецепторные программы, модулируемые геномной дозировкой: амплификации лигандов или рецепторов обогащали соответствующие взаимодействия, тогда как делеции их подавляли. Эти генетически обусловленные различия подтверждены данными пространственной транскриптомики и мультиплексной иммунофлуоресценции.

Филогенетическая интеграция выявила, что фокальная амплификация 8q24 (MYC) рекуррентно ассоциирована с переходами classical→basal внутри опухолевых линий с частотой выше случайной. Эти переходы сопровождались координированным истощением программ иммунного ответа. Функциональные эксперименты с подавлением MYC в мышиных и первичных человеческих моделях показали, что нокдаун MYC реактивирует классические транскрипционные программы (GATA6, CDH1, FOXA2, MUC1, EPCAM) и восстанавливает пути иммунного ответа (MHC класса I/II и B2M), подтверждая роль MYC в поддержании базального иммунодеплетированного состояния.

Пространственный анализ выявил диспергированные клоны, обогащённые эпителиально-мезенхимальным переходом (EMT) и иммуносупрессией, коррелирующие с метастатическим потенциалом и колонизацией лимфоузлов. Эти диспергированные клоны демонстрировали тенденцию к смещению в сторону базального фенотипа, способствуя прогрессированию заболевания.

Полученные данные подчёркивают критическую роль клонального разнообразия, транскрипционной пластичности и взаимодействий с микроокружением опухоли в формировании биологии PDAC человека. Работа предоставляет детальное представление о молекулярной и пространственной гетерогенности PDAC и открывает потенциальные пути терапевтического вмешательства, нацеленного на клональную эволюцию и механизмы метастазирования, включая таргетирование MYC-зависимых программ для реверсии иммуноуклонения и восстановления классического фенотипа.