Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) остаётся одной из наиболее летальных опухолей, характеризующейся плохим ответом на терапию и агрессивным течением, которое во многом обусловлено онкопротеином c-MYC. Убиквитин-специфическая протеаза 36 (USP36) — ядрышковая деубиквитиназа, стабилизирующая критические ядрышковые белки, включая c-MYC. Таргетирование USP36 представляет собой перспективную терапевтическую мишень при PDAC с высокой экспрессией MYC, резистентных к стандартной терапии.
Для выявления новых терапевтических агентов проведён высокопроизводительный таргет-ориентированный скрининг библиотеки из 1 430 одобренных FDA препаратов с использованием флуоресцентного анализа Ub-AMP. В этом биохимическом тесте активная USP36 отщепляет убиквитин от субстрата, генерируя флуоресцентный сигнал; эффективные ингибиторы выявляются по снижению интенсивности флуоресценции. Напабукасин (napabucasin), ранее охарактеризованный как ингибитор стволовости опухолей, блокирующий фосфорилирование STAT3 и последующую транскрипцию генов выживания опухоли, был идентифицирован как ведущий кандидат в ингибиторы USP36.
Для валидации установленные клеточные линии PDAC человека (MIA PaCa-2 и Capan) обрабатывали напабукасином, что продемонстрировало выраженное время- и дозо-зависимое снижение экспрессии c-MYC в обеих линиях. In vitro анализы жизнеспособности клеток показали, что напабукасин дозо-зависимо ингибирует пролиферацию мышиных PDAC-клеток KMC (происходящих из опухолей, инициированных дерегулированной конститутивной экспрессией MYC и мутантного KRAS в ацинарных клетках поджелудочной железы взрослых мышей).
Критически важно: клетки со сниженной экспрессией MYC (MYC knockdown) продемонстрировали значительно меньшую чувствительность к напабукасину по сравнению с контрольными клетками shMYC, подтверждая MYC-зависимый механизм действия.
Для дальнейшей валидации напабукасин оценивали в пациент-производных клеточных линиях (PDCL), полученных из первичных опухолей PDAC человека. PDCL с высокой генной сигнатурой MYC (определённой по bulk RNA-секвенированию) продемонстрировали повышенную чувствительность к ингибированию USP36 по сравнению с клеточными линиями с низкой сигнатурой MYC.
Для оценки эффективности in vivo напабукасин вводили в ортотопической мышиной модели PDAC KMC. Опухоли этой модели гистологически и молекулярно воспроизводят гетерогенность, наблюдаемую при PDAC человека. Мыши, получавшие напабукасин, продемонстрировали значительное снижение среднего объёма опухоли по сравнению с контролем (vehicle).
Комбинация напабукасина с пан-KRAS-ингибитором RMC-6236 продемонстрировала превосходящую эффективность в подавлении роста опухоли по сравнению с монотерапией RMC-6236.
В совокупности эти данные демонстрируют, что ингибирование USP36 напабукасином эффективно нарушает рост опухоли PDAC MYC-зависимым образом. Результаты подчёркивают потенциал USP36-таргетных терапий, особенно в комбинации с пан-KRAS-ингибированием, как перспективной стратегии преодоления терапевтической резистентности при MYC-управляемом раке поджелудочной железы.
Источник: Abstract B126, AACR Conference on Pancreatic Cancer 2026, San Diego, CA.