Простатический специфический мембранный антиген (PSMA) гиперэкспрессирован в ряде форм рака предстательной железы и является перспективной мишенью для радионуклидной терапии. Доставка альфа-излучателя актиния-225 ([225Ac]Ac3+) к опухолевым клеткам через PSMA-таргетные конъюгаты представляет собой потенциальный терапевтический подход при раке простаты.
В настоящей работе исследователи использовали хелатор Macropa — замещённый диазакраун-эфирный макроцикл, формирующий стабильные комплексы с актинием-225. К одному макроциклу Macropa присоединили два PSMA-таргетных фармакофора (лизин-уреидо-глутаматного типа), получив конъюгат MacropaBisPSMA. Радиомечение актинием-225 дало конечный препарат [225Ac]AcMacropaBisPSMA.
Терапевтическую активность [225Ac]AcMacropaBisPSMA оценивали на мышах с ксенографтами PSMA-позитивной опухоли PC3-PIP. Через 24 часа после введения накопление в опухоли составило 23,0 ± 5,4 %IA/г — высокий показатель, свидетельствующий о специфическом связывании и ретенции препарата.
В контрольной группе (без лечения) медиана выживаемости составила 14,5 дней. У мышей, получивших терапевтическую дозу 15 кБк [225Ac]AcMacropaBisPSMA, медиана выживаемости возросла до 87 дней. При дозе 37 кБк все животные пережили весь 90-дневный период наблюдения, что указывает на возможность полного контроля опухолевого роста при оптимальной дозиметрии.
Полученные данные подтверждают перспективность бивалентного дизайна PSMA-таргетных конъюгатов для радиолигандной терапии актинием-225. Двойное связывание с PSMA может обеспечивать более высокую авидность и пролонгированную задержку в опухоли, что критически важно для реализации цитотоксического эффекта короткоживущих альфа-излучателей. Результаты обосновывают дальнейшее доклиническое и клиническое изучение [225Ac]AcMacropaBisPSMA при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы.