Ленватinib — наиболее широко применяемый препарат первой линии при распространённой гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК), однако лекарственная резистентность остаётся серьёзной клинической проблемой. Авторы идентифицировали роль annexin A1 (ANXA1) в поддержании резистентности к ленватинибу путём усиления коммуникации между эндоплазматическим ретикулумом (ЭПР) и митохондриями.

Живоклеточная структурированная микроскопия сверхвысокого разрешения (SIM) показала, что дефицит ANXA1 вызывает диссоциацию контактных участков ЭПР–митохондрии (ERMCS). Анализ кинетики Ca²⁺ выявил, что ANXA1 усиливает митохондриальный захват кальция. ANXA1 способствует формированию ERMCS путём прямого связывания с белками-тетерами кальциевого транспорта GRP75 и ITPR1 и содействия их взаимодействию.

Функционально ANXA1 поддерживает окислительное фосфорилирование после обработки ленватинибом и способствует выживаемости клеток. Стабильность РНК ANXA1 регулируется петлёй обратной связи, опосредованной модификацией 8-oxoguanine и активными формами кислорода (ROS).

Анализ in vivo с фотоакустическим контролем визуализации продемонстрировал, что нацеливание на эту эпигенетически-органельную коммуникационную петлю обратной связи восстанавливает чувствительность ГЦК к ленватинибу, ингибирует перитуморальный ангиогенез и улучшает гипоксическое микроокружение внутри опухоли.

Полученные результаты раскрывают формирование ERMCS как драйвер резистентности к ленватинибу при ГЦК и обосновывают потенциальную терапевтическую стратегию нацеливания на межорганельную коммуникацию для преодоления лекарственной резистентности.