Эпигенетические препараты способны обращать вспять злокачественные транскрипционные программы, но их активность часто ограничена адаптивными стресс-реакциями, позволяющими раковым клеткам выживать и восстанавливаться. Аутофагия является центральным компонентом этой адаптации. Поддерживая метаболический гомеостаз, функцию митохондрий, протеостаз и лизосомальный рециклинг, аутофагия может компенсировать клеточное повреждение, вызванное ингибиторами ДНК-метилтрансфераз, гистоновых деацетилаз и бромодоменовых белков.

Эти наблюдения дают убедительное обоснование для комбинирования эпигенетической терапии с ингибированием аутофагии. Однако слишком часто накопление аутофагосом ошибочно приравнивают к усилению аутофагического потока, а индуцированную лечением аутофагию — к функциональной зависимости. Более того, лизосомотропные агенты, использованные в ранних клинических исследованиях, неполно ингибируют аутофагию и оказывают более широкие эффекты на биологию лизосом. Следствием этого стало отсутствие трансляции убедительной доклинической активности в стабильный клинический результат.

Авторы критически оценивают механизмы, посредством которых эпигенетические препараты вовлекают аутофагию, разграничивают корреляционные маркеры и причинные доказательства резистентности, а также анализируют доклинические и клинические данные в поддержку комбинированных стратегий. Определены основные препятствия для трансляции: недостаточные фармакодинамические методы, отсутствие предиктивных биомаркеров, контекст-зависимые эффекты на опухолевые и иммунные клетки, а также ограниченные потентность и селективность современных ингибиторов аутофагии.

Определение того, когда, где и как аутофагия становится таргетируемой зависимостью, будет критически важным для перевода этой биологии в эффективное прецизионное лечение.