EZH2 — каталитическая субъединица комплекса гистонметилтрансферазы PRC2, гиперэкспрессирована при трижды негативном раке молочной железы (ТНРМЖ) и ассоциирована с неблагоприятным прогнозом. Несмотря на то что ингибирование EZH2 существенно изменяет ландшафт хроматина и экспрессию генов, оно оказывает ограниченное влияние на рост опухолевых моделей ТНРМЖ, что указывает на существование адаптивных компенсаторных механизмов.
Исследование продемонстрировало, что ингибирование EZH2 вызывает накопление неправильно свернутых белков и двухцепочечной РНК (dsRNA), что запускает критически важный интегрированный стресс-ответ (ISR) через активацию PKR и PERK. Индуцируя ISR-опосредованный фактор ATF4, ингибирование EZH2 усиливает поток аминокислот и стимулирует глутаминолиз для поддержания выживаемости клеток ТНРМЖ.
Фармакологическое воздействие на эту метаболическую ось с помощью ингибитора глутаминазы в комбинации с ингибированием EZH2 значительно подавляло пролиферацию клеток ТНРМЖ и рост опухоли. Эти результаты раскрывают стресс-индуцированную метаболическую адаптацию, которая поддерживает выживание ТНРМЖ при блокаде EZH2, и подчёркивают ингибирование этого пути как стратегию повышения эффективности ингибиторов EZH2 при ТНРМЖ.
Полученные данные выявляют ключевой механизм резистентности к ингибиторам EZH2 и предлагают рациональную комбинированную терапевтическую стратегию. Двойное таргетирование эпигенетической регуляции (EZH2) и метаболической адаптации (глутаминаза) может преодолеть ограниченную эффективность монотерапии ингибиторами EZH2 и улучшить исходы лечения пациенток с ТНРМЖ — наиболее агрессивным подтипом рака молочной железы с ограниченными терапевтическими опциями.