Активирующие мутации в гене KRAS являются драйверами протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (PDAC) и немелкоклеточного рака легкого (NSCLC). Хотя мутант-селективные ингибиторы KRAS и пан-RAS ингибиторы демонстрируют клиническую эффективность, развитие резистентности ограничивает длительность ответов. Понимание механизмов резистентности критически важно для разработки стратегий преодоления.

Транскриптомный и протеомный анализы показали, что несмотря на эффективное подавление сигналинга мутантного KRAS, резистентные клетки поддерживают прогрессию клеточного цикла. Различные ортогональные митогенные пути активируются контекст-зависимым образом для обхода ингибирования KRAS.

Хотя эти пути могут быть широко заблокированы с использованием пан-RAS-ON ингибитора RMC-6236, клетки сохраняют способность к развитию приобретенной резистентности, при которой клеточная пролиферация разобщается с RAS-сигналингом. Это указывает на фундаментальную адаптацию опухолевых клеток.

Комбинаторные лекарственные скрининги и полногеномные CRISPR-Cas9 скрининги продемонстрировали, что нарушение узловых точек клеточного цикла через таргетирование циклин-зависимых киназ CDK4/6 и CDK2 восстанавливает чувствительность к ингибиторам KRAS/RAS.

Ко-таргетирование CDK4/6 индуцировало G1-арест и подавляло E2F-регулируемые белки во всех резистентных моделях. В отличие от этого, ко-таргетирование CDK2 оказывало более широкий эффект: нарушало репликацию ДНК, индуцировало G2-арест, предотвращало вход в митоз и обеспечивало более длительный цитостатический ответ, который задерживал клеточный рост после отмены препарата.

Одновременное ингибирование KRAS с CDK4/6 или CDK2 обеспечивало длительный контроль опухоли in vivo в ксенографтах, полученных из моделей с приобретенной резистентностью.

Полученные данные идентифицируют устойчивую активность клеточного цикла как определяющую характеристику резистентности к KRAS-направленным терапиям и устанавливают ко-таргетирование клеточного цикла как эффективную стратегию преодоления резистентности к ингибиторам KRAS/RAS.

Результаты обосновывают клиническую разработку комбинаций ингибиторов KRAS/RAS с ингибиторами CDK4/6 или CDK2 для пациентов с PDAC и NSCLC, у которых развивается резистентность к монотерапии таргетными препаратами против RAS.