Молекулярный шаперон HSPA8 традиционно рассматривается как регулятор белкового гомеостаза, а его повышенная экспрессия коррелирует с плохим прогнозом при трижды негативном раке молочной железы (ТНРМЖ). Однако остается неясным, выполняет ли HSPA8 функции за пределами классического шаперонинга.
Интегративное транскриптомное профилирование, РНК-иммунопреципитация (RIP), изоформ-специфические эксперименты по восстановлению функции и ксенографтные модели in vivo позволили выявить новую роль HSPA8 в патогенезе ТНРМЖ.
Исследование показало, что HSPA8 модулирует альтернативный сплайсинг гена PPP2R2D, кодирующего регуляторную субъединицу протеинфосфатазы PP2A. HSPA8 способствует удержанию экзона 2, что приводит к образованию полноразмерной изоформы PPP2R2D-2 вместо укороченной PPP2R2D-1.
Эти две изоформы функционально различны: только PPP2R2D-2 обладает про-выживающей активностью, тогда как PPP2R2D-1 её лишена. PPP2R2D-2 нейтрализует апоптоз, индуцированный истощением HSPA8, модулируя митохондриальный путь (BAX/BCL-2/расщепленная каспаза-3) и восстанавливает рост опухоли in vivo.
Примечательно, что ось сплайсинга HSPA8–PPP2R2D коррелирует с иммуносупрессивным опухолевым микроокружением, характеризующимся измененным соотношением маркеров макрофагов M1/M2.
Обнаруженный механизм выходит за рамки классической шаперонной парадигмы, устанавливая HSPA8 как неканонический модулятор сплайсинга. Ось HSPA8–PPP2R2D-2 представляет критическую уязвимость при ТНРМЖ, предлагая новый терапевтический подход, одновременно нацеленный на выживаемость опухолевых клеток и микроокружение с иммуносупрессией.