Краткий разбор
Ключевые вехи развития:
- 1970-1980: Tamoxifen
- Поздние 1990-е: Aromatasные ингибиторы
- 2012: Комбинация exemestane + everolimus
- 2015-2017: CDK4/6 ингибиторы
- 2019: PI3K ингибитор alpelisib
- 2023-2024: Первые оральные SERDs
Основные причины:
- Мутации ESR1 (20-30% после прогрессии)
- Амплификация циклина D1
- Мутации PI3K/AKT
- Потеря PTEN
Elacestrant
- Показал преимущество при мутациях ESR1
- Медиана PFS 8.6 мес у пациентов с длительным ответом на CDK4/6
Imlunestrant
- Комбинация с abemaciclib
- Медиана PFS 11.1 мес
Vepdegestrant
- PROTAC-деградер рецепторов
- Медиана PFS 5 мес
- FDA-одобрен в 2024
Рекомендации:
- Тестирование ctDNA при прогрессии
- Использование NGS/PCR
- Повторное тестирование при отрицательном результате
Перспективные направления:
- Комбинированные стратегии
- Таргетное подавление множественных путей резистентности
- Персонализированный подход на основе мутационного профиля
Стенограмма
Перевод и структурирование по спикерам
Вот перевод стенограммы на русский язык, структурированный по спикерам:
Введение
Автор рассказывает о развитии терапии рака молочной железы за последние 26 лет:
- 1970-80-е: тамоксифен
- Конец 90-х: ингибиторы ароматазы, фулвестрант
- 2012: комбинация эксеместана и эверолимуса
- 2015-17: ингибиторы CDK4/6
- 2019: алпелисиб (ингибитор PI3-киназы)
- 2023: первый пероральный SERD элацестрант, капивасертиб
- 2024: иналволисиб, второй пероральный SERD имлунестрант
- 2025: вепдегестрант (пероральный PROTAC)
Неудовлетворенная потребность в лечении
Автор подчеркивает необходимость более эффективных стратегий лечения после первой линии терапии ингибиторами CDK4/6 и ароматазы. Медиана беспрогрессивной выживаемости резко падает с 28 месяцев до 2-6 месяцев во второй и третьей линиях.
Мутации эстрогенового рецептора (ESR1)
- После прогрессирования на ингибиторах ароматазы и CDK4/6 мутации ESR1 встречаются у 20-30% пациентов
- В исследовании ELEGANT - у 50% пациентов
- Мутации делают рецептор конституционно активным, не требующим эстрогена
Механизмы действия эндокринных препаратов
Автор описывает различные подходы:
- SERD: связываются и деградируют рецептор
- PROTAC: связывают рецептор и лигазу для убиквитинирования
- SERCA: вызывают конформационные изменения
- CERAN: блокируют транскрипционную активность
Клинические исследования новых препаратов