Прогрессирование кастрационно-резистентного рака предстательной железы (КРPC) на фоне терапии мощными антагонистами андрогенового рецептора (AR), такими как enzalutamide, остается серьезной клинической проблемой. Митотическая киназа BUB1B является центральным членом онкогенной сети из семи генов, управляющей КРPC. В данном исследовании BUB1B охарактеризована как потенциальная терапевтическая мишень при резистентных формах рака предстательной железы.
Высокая экспрессия BUB1B коррелировала с прогрессией и агрессивностью рака предстательной железы. Деплеция BUB1B блокировала пролиферацию клеток КРPC через накопление в фазе G2/M и задержку митоза. Напротив, эктопическая экспрессия BUB1B обеспечивала кастрационную и энзалутамид-резистентность андроген-зависимым клеткам рака предстательной железы как in vitro, так и in vivo.
Важно, что промоция КРPC со стороны BUB1B не зависела от канонической AR-сигнализации, что подтверждено экспериментами с knockdown AR и PROTAC-опосредованной деградацией AR. Это указывает на AR-независимый механизм действия BUB1B при резистентности.
Киназная активность BUB1B была необходима для прогрессии КРPC: только wild type (WT) BUB1B, но не два киназо-дефицитных мутанта, способствовали кастрационно-резистентному росту. Киназная активность BUB1B требовалась для поддержания кастрационной резистентности.
Экспрессия основного субстрата BUB1B — белка CENP-E также способствовала прогрессии КРPC, тогда как фосфодефицитный мутант по сайту фосфорилирования BUB1B был неэффективен. Более того, только фосфомиметический мутант CENP-E восстанавливал рост после деплеции BUB1B в клетках КРPC. Эти данные указывают, что BUB1B-зависимое фосфорилирование CENP-E достаточно для прогрессии и необходимо для поддержания роста КРPC.
Таргетирование CENP-E с помощью клинически испытанного низкомолекулярного ингибитора GSK923295 фенокопировало knockdown BUB1B, сенсибилизировало резистентные клетки к enzalutamide и подавляло рост энзалутамид-резистентных ксенографтов in vivo.
Полученные данные поддерживают киназу BUB1B как драйвер кастрационной и энзалутамид-резистентности, позиционируя ингибирование CENP-E как достижимый подход для лечения резистентных форм заболевания. Механизм действия через ось BUB1B-CENP-E независим от AR-сигнализации, что открывает новые терапевтические возможности при КРPC, прогрессирующем на фоне AR-направленной терапии.