Амплификация и гиперэкспрессия MET — установленные механизмы резистентности к осимертинибу у пациентов с EGFR-мутированным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Исследование SAVANNAH фазы II (NCT03778229) продемонстрировало высокую частоту объективного ответа (ORR 56%) при комбинации savolitinib 300 мг дважды в день + осимертиниб у пациентов с высоким уровнем гиперэкспрессии и/или амплификации MET после прогрессирования на осимертинибе первой линии. Ключевой задачей исследования стала валидация оптимальных пороговых значений биомаркеров MET для селекции пациентов.

Гиперэкспрессию MET оценивали методом иммуногистохимии (ИГХ), амплификацию — методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Исходные пороговые значения были определены как окрашивание 3+ в ≥50% опухолевых клеток (IHC3+/≥50%) и число копий гена MET ≥5 или соотношение MET:CEP7 ≥2 (FISH5+). В ходе анализа проводилось последовательное повышение пороговых значений для выявления подгруппы с максимальным ответом.

Популяции для анализа:

• Изначально планируемая: MET IHC3+/≥50% и/или FISH5+
• Оптимизированная (первичная популяция эффективности): MET IHC3+/≥90% и/или FISH10+
• Контрольная: пациенты без MET IHC3+/≥90% и/или FISH10+

Подтвержденная ORR демонстрировала прогрессивное увеличение с повышением уровня MET:

• 49% в подгруппе MET IHC3+/≥90% и/или FISH10+
• 32% в подгруппе MET IHC3+/≥50% и/или FISH5+
• 9% у пациентов без MET IHC3+/≥90% и/или FISH10+

Расчетная распространенность биомаркеров:

• MET IHC3+/≥50% и/или FISH5+: 62% пациентов после прогрессирования на осимертинибе
• MET IHC3+/≥90% и/или FISH10+: 34% пациентов

Пороговые значения MET IHC3+/≥90% и/или FISH10+ были идентифицированы как оптимальные для баланса между чувствительностью, специфичностью и клинической пользой.

Биомаркерный анализ исследования SAVANNAH установил, что MET IHC3+/≥90% и/или FISH10+ являются наиболее подходящими пороговыми значениями для отбора пациентов с EGFR-мутированным, MET-позитивным распространенным НМРЛ на комбинированную терапию savolitinib + осимертиниб после прогрессирования на осимертинибе.

Эти пороговые значения MET внедрены для определения критериев включения в продолжающееся исследование фазы III SAFFRON. Работа подчеркивает критическую важность точной селекции биомаркеров при EGFR-мутированном, MET-позитивном распространенном НМРЛ и подтверждает, что правильно подобранные пороговые значения MET — эффективный инструмент идентификации пациентов с наибольшей вероятностью ответа на терапию.

Практическое значение: Более высокие пороги (IHC3+/≥90%, FISH10+) обеспечивают пятикратное увеличение ORR по сравнению с MET-негативной популяцией, что критично для персонализации терапии при резистентности к осимертинибу.