PARP-ингибиторы стали неотъемлемой частью терапевтических стратегий при распространённом эпителиальном раке яичников, особенно у пациенток с мутациями BRCA1/2 и опухолями с дефицитом гомологичной рекомбинации (HRD). Несмотря на клинически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования, значительная доля пациенток развивает первичную или приобретённую резистентность, что в конечном счёте ограничивает долгосрочную эффективность этих препаратов.
Нарастающий объём данных свидетельствует, что резистентность к ингибированию PARP представляет собой биологически гетерогенный процесс, включающий:
- Восстановление гомологичной рекомбинации (HR) через реверсивные мутации BRCA1/2
- Стабилизацию репликационной вилки
- Изменения в функции PARP1
- Эпигенетическое репрограммирование
- Механизмы лекарственного эффлюкса
- Адаптивные изменения в путях ответа на повреждение ДНК
Параллельно внутриопухолевая гетерогенность и ремоделирование микроокружения опухоли могут дополнительно способствовать терапевтической неудаче и клональной селекции под давлением лечения.
Растущая сложность биологии резистентности высветила ограничения статических геномных биомаркеров и стимулировала интерес к подходам динамического молекулярного профилирования, включая:
- Анализ циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA)
- Функциональные тесты, оценивающие компетентность гомологичной рекомбинации (HRP)
Эти методы позволяют отслеживать эволюцию резистентности в реальном времени и адаптировать терапевтические стратегии.
В настоящее время исследуется несколько терапевтических подходов для преодоления резистентности к PARP-ингибиторам:
- Комбинации с антиангиогенными препаратами (например, bevacizumab)
- Ингибиторы иммунных контрольных точек
- Ингибиторы ATR, WEE1 и CHK1 — воздействие на альтернативные пути репарации ДНК
- Антитело-лекарственные конъюгаты (ADC)
- Эпигенетическая терапия
Эти комбинированные стратегии направлены на одновременное воздействие на множественные пути резистентности и восстановление чувствительности к ингибированию PARP.
Данный обзор обобщает современное понимание молекулярных механизмов резистентности к PARP-ингибиторам при распространённом эпителиальном раке яичников и обсуждает их потенциальные терапевтические последствия. Особое внимание уделяется: