Ингибиторы поли(ADP-рибоза)-полимеразы (PARP) стали неотъемлемой частью терапевтических стратегий при распространённом эпителиальном раке яичников, особенно у пациенток с мутациями BRCA1/2 и дефицитом гомологичной рекомбинации (HRD). Несмотря на клинически значимое увеличение выживаемости без прогрессирования, значительная доля больных развивает первичную или приобретённую резистентность, что в конечном счёте ограничивает долгосрочную эффективность этих препаратов.

Нарастающий объём доказательств указывает, что резистентность к ингибированию PARP представляет собой биологически гетерогенный процесс, включающий:

Восстановление гомологичной рекомбинации (HR) через реверсионные мутации BRCA1/2 — ключевой механизм, при котором вторичные генетические изменения восстанавливают функциональность белков BRCA и способность к репарации двунитевых разрывов ДНК.

Стабилизация репликационной вилки — альтернативный путь, позволяющий клеткам переносить повреждения ДНК без активации классических путей репарации.

Изменения в функции PARP1 — мутации или посттрансляционные модификации белка-мишени, снижающие связывание ингибитора или изменяющие его активность.

Эпигенетическое перепрограммирование — модификации гистонов и метилирования ДНК, влияющие на экспрессию генов репарации и контрольных точек клеточного цикла.

Механизмы лекарственного эффлюкса — гиперэкспрессия транспортёров семейства ABC, выводящих препарат из клетки.

Адаптивные изменения в путях ответа на повреждение ДНК — активация альтернативных путей репарации (например, микрогомология-опосредованного end-joining, MMEJ).

Параллельно внутриопухолевая гетерогенность и ремоделирование микроокружения опухоли могут дополнительно способствовать неэффективности терапии и клональной селекции под давлением лечения.

Возрастающая сложность биологии резистентности выявила ограничения статических геномных биомаркеров и стимулировала интерес к подходам динамического молекулярного профилирования, включая:

• Анализ циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) для мониторинга эволюции резистентности в реальном времени
• Функциональные тесты, оценивающие восстановление профициентности гомологичной рекомбинации (HRP)
• Интегративные мультиомиксные платформы для выявления паттернов резистентности

Несколько терапевтических подходов в настоящее время исследуются для преодоления резистентности к PARP-ингибиторам:

Комбинации с антиангиогенными агентами (например, bevacizumab) — синергизм через индукцию гипоксии и нарушение репарации ДНК в опухолевом микроокружении.

Ингибиторы иммунных контрольных точек — активация противоопухолевого иммунитета на фоне повышенной геномной нестабильности PARP-резистентных клеток.

Ингибиторы ATR, WEE1 и CHK1 — нацеливание на альтернативные контрольные точки клеточного цикла и репарации, критичные для выживания HR-дефицитных клеток.

Антитело-лекарственные конъюгаты (ADC) — направленная доставка цитотоксических агентов независимо от статуса HR.

Эпигенетические препараты — деметилирующие агенты и ингибиторы гистоновых деацетилаз для реверсии эпигенетически опосредованной резистентности.

Настоящий обзор обобщает современное понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе резистентности к PARP-ингибиторам при распространённом эпителиальном раке яичников, и обсуждает их потенциальные терапевтические импликации. Особый акцент сделан на биомаркер-управляемые стратегии лечения и трансляционные подходы, нацеленные на улучшение отбора пациенток и долгосрочный контроль заболевания.

Переход от эмпирического применения PARP-ингибиторов к персонализированным стратегиям, учитывающим динамику резистентности и комбинаторные возможности, представляет собой ключевое направление развития таргетной терапии рака яичников в ближайшие годы.