Саркома Юинга характеризуется хромосомной транслокацией, приводящей к образованию слитного белка EWSR1::FLI1, который функционирует как ключевой онкогенный транскрипционный фактор. Исследователи использовали эндогенные репортерные системы для генов-мишеней EWSR1::FLI1 в клеточных линиях, полученных от пациентов, для проведения высокопроизводительного фенотипического скрининга с целью идентификации малых молекул, нарушающих транскрипционную программу EWSR1::FLI1.
В ходе исследования было обнаружено, что ингибиторы циклин-зависимой киназы 8 (CDK8), включая новый пиридил имидазол, изменяют транскрипцию генов-мишеней EWSR1::FLI1. Важно, что CDK8 колокализуется с EWSR1::FLI1 преимущественно на одиночных ДНК-связывающих мотивах GGAA.
Используя объединенный CRISPR-скрининг, биохимические исследования и профилирование хроматина, ученые обнаружили уникальный механизм действия ингибиторов CDK8. Эти соединения подавляют пролиферацию клеток саркомы Юинга через gain-of-function механизм, индуцируя молекулярный захват киназного модуля CDK8 и комплекса Mediator на хроматине.
Данный механизм имеет важные последствия для разработки малых молекул, нацеленных на транскрипцию. Нарушение динамики транскрипционных регуляторных комплексов может служить уязвимостью в опухолях, где доминирующие онкогены действуют как дозозависимые транскрипционные факторы.
Исследование открывает новые терапевтические возможности для лечения саркомы Юинга и других злокачественных новообразований с аберрантными транскрипционными программами, предлагая инновационный подход к таргетной терапии через модуляцию транскрипционной машинерии.