Доклинические данные свидетельствуют о том, что церaлаcертиб, мощный ингибитор ATR, может обращать резистентность к анти-PD-(L)1 терапии при KRAS-мутантной аденокарциноме легкого. В рамках платформенного исследования National Lung Matrix Trial была оценена активность комбинации церaлаcертиб/дурвалумаб в двух проспективных параллельных когортах пациентов с резистентностью к блокаде иммунных контрольных точек: одна с KRAS-мутациями (J1), другая без них (NAJ).

Пероральный церaлаcертиб назначался в дозе 240 мг дважды в день с 15 по 28 день в комбинации с дурвалумабом 1500 мг внутривенно в 1-й день каждого 28-дневного цикла до прогрессирования заболевания. Ко-первичными конечными точками были объективный ответ (ОО) и длительная клиническая польза через 24 недели (DCB).

Биологическое воздействие церaлаcертиба оценивали в модели BJ-hTERT KRASV12ER-TAM человека. Иммунологическое влияние KRAS-мутации анализировали с использованием данных LUAD TCGA PanCancer на генном уровне.

Между 2 июля 2020 года и 31 октября 2021 года были зарегистрированы 43 пациента; 19 и 18 из них были пригодны для анализа исходов в когортах J1 и NAJ соответственно. Целевой набор когорты (по 30 участников в каждой) не был достигнут из-за закрытия исследования по окончании запланированного периода финансирования.

Байесовские оценки частоты DCB (95% доверительные интервалы) составили 37,7% (19,1-59,2) для J1 и 29,3% (12,6-51,2) для NAJ. Объективный ответ продемонстрировали два участника, оба с KRAS-мутацией, у одного из которых была ко-мутация KEAP1/STK11.

KRAS-мутация значительно увеличивала долю клеток, содержащих индуцированные церaлаcертибом микроядра. Церaлаcертиб ослаблял KRAS-опосредованное подавление STAT1, что может объяснять потенциальный механизм преодоления резистентности к иммунотерапии.

Хотя показатели исходов при применении церaлаcертиб/дурвалумаб у пациентов с НМРЛ, резистентным к анти-PD-(L)1, умеренно выше у KRAS-мутантных участников, эти различия не являются статистически значимыми. Результат, вероятно, связан с умеренным влиянием одной только KRAS-мутации на иммунобиологию аденокарциномы легкого.