Ключевое исследование KEYNOTE-966 — двойное слепое рандомизированное исследование III фазы — продемонстрировало эффективность и безопасность добавления пембролизумаба к стандартной химиотерапии гемцитабином и цисплатином (GC) при раке желчных протоков (biliary tract cancer, BTC). Однако влияние сопроводительной терапии стероидами и антибиотиками на эффективность ингибиторов контрольных точек остаётся предметом научного интереса.

В японском медицинском центре, участвовавшем в KEYNOTE-966, применялся особый подход к сопроводительной терапии: дексаметазон для профилактики тошноты/рвоты был минимизирован, антибиотики назначались селективно только при холангите согласно институциональной практике.

Это post-hoc exploratory анализ институциональной подгруппы KEYNOTE-966. Всего в данном центре было зарегистрировано 38 пациентов, рандомизированных в группы пембролизумаб + GC (n=22) и плацебо + GC (n=16). После завершения протокольного лечения и раскрытия ключа рандомизации проведён сравнительный анализ эффективности и безопасности.

Для корректировки межгрупповых различий выполнен многофакторный анализ с использованием модели пропорциональных рисков Кокса и анализ с применением inverse-probability weighting propensity score (IPW).

Выживаемость без прогрессирования (PFS):
HR для группы пембролизумаб + GC составил 0,360 (95% CI 0,178–0,728) — статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо + GC.

Общая выживаемость (OS):
HR составил 0,622 (95% CI 0,318–1,217) — численное преимущество, хотя доверительный интервал пересекает 1,0 из-за малого размера подгруппы.

Объективный ответ (ORR):
31,8% в группе пембролизумаб + GC vs 6,3% в группе плацебо + GC.

Важно: HR для OS и PFS в многофакторном и IPW-анализах оставались численно схожими с исходным анализом и были лучше, чем в общей когорте KEYNOTE-966.

Полученные данные формируют клинический вопрос: может ли эффективность пембролизумаба усиливаться при избегании антибиотиков и противорвотного дексаметазона?

Известно, что глюкокортикоиды обладают иммуносупрессивным эффектом, а антибиотики могут влиять на микробиом кишечника, что теоретически может модулировать ответ на иммунотерапию. Результаты данной институциональной подгруппы поддерживают гипотезу о потенциальной пользе минимизации этих препаратов при лечении ингибиторами контрольных точек.

Post-hoc анализ японской институциональной когорты KEYNOTE-966 с минимизацией дексаметазона и селективным применением антибиотиков показал численно лучшие результаты по ВБП и ОВ при добавлении пембролизумаба к гемцитабину/цисплатину по сравнению с общей популяцией исследования. Эти данные требуют проспективной валидации в контролируемых исследованиях для оценки влияния сопроводительной терапии на эффективность иммунотерапии при раке желчных протоков.