Адаптация к терапии — распространённый механизм лекарственной резистентности, включающий индуцированную препаратом активацию про-выживающих онкогенных процессов, — остаётся вызовом для прецизионной онкологии. В исследовании использован метод сетевого моделирования TargetScore для выявления комбинаций, блокирующих адаптивные ответы при раке молочной железы. TargetScore идентифицирует терапевтически значимые адаптивные реакции как индуцированные препаратом одновременные изменения фосфо-белков, связанных в сигнальной сети.

Для изучения того, как апоптотический стресс перенастраивает раковые клетки, клетки рака молочной железы подвергали воздействию ингибиторов анти-апоптотических медиаторов, в частности MCL1. Анализ TargetScore и фосфопротеомики выявил краткосрочный (дни) стресс и долгосрочную (месяцы) приобретённую резистентность к ингибиторам анти-апоптотических медиаторов.

TargetScore предсказал одновременную активацию путей роста и репарации ДНК по мере развития резистентности к апоптотическому таргетированию. Валидация прогнозов продемонстрировала выраженные ответы на комбинацию ингибиторов PARP1/2 и SHP2 in vitro и in vivo.

В генетически модифицированных мышиных моделях совместное ингибирование PARP1/2 и SHP2 привело к почти полной эрадикации опухоли и долговременным ответам со значимым преимуществом в выживаемости, что закладывает основу для клинической оценки.

Функциональный протеомный анализ и анализ пертурбационной биологии предложили механизм ответа на со-таргетирование PARP1/2 и SHP2, ассоциированный с молекулярными маркерами ответа на повреждение ДНК, репликационного стресса и остановки клеточного цикла.

Исследование демонстрирует, что TargetScore может продвинуть прецизионную онкологию, сопоставляя комбинации препаратов с молекулярными сигнатурами и зависимостями, выявленными в условиях терапевтического стресса.