Геномное профилирование стало ключевым инструментом оценки прогноза при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы (PDAC), однако канонические драйверные альтерации — KRAS, TP53, SMAD4 и CDKN2A — не полностью объясняют гетерогенность выживаемости, а прогностическое значение сочетанных мутаций остаётся недостаточно охарактеризованным. Авторы провели интегративный геномный, транскриптомный, протеомный, фосфопротеомный анализ и иммунную деконволюцию публично доступных датасетов PDAC. Неконтролируемая кластеризация экстремальных показателей выживаемости в когорте MSK-IMPACT выявила подгруппу, обогащённую сочетанными мутациями TP53 и ARID1A.

ARID1A была мутирована в 7–8% опухолей в различных когортах, из них 66–72% имели ко-мутацию TP53. Опухоли с сочетанными мутациями демонстрировали наиболее короткую общую выживаемость среди всех подгрупп: медиана 21,4 vs 34,8 месяца у пациентов без ко-мутаций (log-rank p < 0,001). Этот паттерн сохранялся в полной когорте MSK-IMPACT и независимых мультикогортных валидациях.

Транскриптомный анализ показал обогащение программами MYC-таргетинга, эпителиально-мезенхимального перехода (EMT) и E2F/клеточного цикла наряду с координированной супрессией окислительного фосфорилирования и липидного метаболизма. EMT-программы в большей степени соответствовали мутации ARID1A, а программы клеточного цикла — мутации TP53.

Иммунная деконволюция выявила снижение инфильтрации плазматическими клетками в ко-мутированных опухолях. Протеомное профилирование подтвердило обогащение сигнатурами EMT, гипоксии и TNF-α/NF-κB. Анализ киназа-субстратного обогащения предполагал повышенную активность mTOR и MEK1.

Авторы заключают, что TP53 + ARID1A ко-мутированный PDAC представляет прогностически отдельный подтип с кандидатными терапевтическими мишенями в путях MAPK, mTOR и протеостаза, требующими валидации в более крупных когортах и функциональных исследованиях.