Потеря MTAP (methylthioadenosine phosphorylase) создаёт уязвимость к ингибиторам PRMT5 (protein arginine methyltransferase 5) при немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ). Однако распространённость потери MTAP при NGS-исследованиях может быть недооценена, а активность ингибиторов PRMT5 при онкоген-позитивном НМРЛ изучена недостаточно.
Авторы оценили экспрессию MTAP методом иммуногистохимии (ИГХ) в 243 образцах НМРЛ (132 ранних стадий, 111 метастатических), включая 33 образца с парными лимфоузлами. Активность ингибиторов PRMT5 в режиме монотерапии и в комбинации с ингибиторами тирозинкиназ (ТКИ) изучена на MTAP-делетированных линиях клеток НМРЛ с мутациями EGFR, KRAS или перестройками ALK.
Среди 243 образцов НМРЛ от 240 пациентов (72% с драйверными альтерациями, 90% аденокарциномы) потеря MTAP выявлена в 42 (17%) образцах: 17 (13%) ранних стадий и 22 (20%) метастатических. При стадии 4 потеря MTAP обнаружена в 24% драйвер-позитивных НМРЛ против 14% драйвер-негативных опухолей (p=0,314). Из 33 пар лёгкое-лимфоузел в 21 (64%) наблюдалась конкордантность; в 8 случаях снижение экспрессии MTAP выявлено только в узлах.
Вариабельная чувствительность к ингибиторам PRMT5 отмечена в 22 MTAP-делетированных линиях НМРЛ (9 EGFR-мутантных, 7 KRAS-мутантных, 6 ALK-перестроенных), с ответами как в ТКИ-чувствительных, так и в ТКИ-резистентных линиях. Экспрессия SDMA (symmetric dimethylarginine) не предсказывала чувствительность к PRMT5-ингибиторам. Комбинация ТКИ + ингибитор PRMT5 превосходила по активности монотерапию.
Потеря MTAP встречается в 17% НМРЛ, включая 24% онкоген-позитивных опухолей. Активность ингибиторов PRMT5 независима от экспозиции к ТКИ и экспрессии SDMA и усиливается при добавлении ТКИ-терапии. Полученные данные поддерживают клиническую оценку комбинации ингибиторов PRMT5 с ТКИ при онкоген-позитивном НМРЛ.