Полногеномные CRISPR-скрининги систематически идентифицировали гены, необходимые для выживания раковых клеток, однако эти исследования обычно проводятся в стандартизированных условиях, которые не полностью воспроизводят физиологические стрессы, встречающиеся в микроокружении опухоли. В недавнем выпуске Nature Genetics, Cheruiyot и коллеги выполнили полногеномные скрининги потери функции в воспалительных условиях, индуцированных интерфероном (IFN) β, IFNγ и фактором некроза опухоли (TNF), показав, что различные цитокины накладывают разные генетические требования для выживания опухолевых клеток.

Исследование демонстрирует, что воспалительная сигнализация изменяет ландшафт генетических зависимостей цитокин-специфичным образом. Механистические анализы идентифицировали комплекс гликозилфосфатидилинозитол (GPI) трансамидазы и Fitm2 как репрезентативные примеры генов, которые становятся селективно необходимыми в условиях воспалительного стресса путем поддержания созревания мембранных белков, гомеостаза эндоплазматического ретикулума и резистентности к окислительному стрессу.

Эти находки расширяют наше понимание того, как воспалительные цитокины влияют на биологию опухолевых клеток за пределами транскрипционной регуляции и иммунного распознавания. В более широком смысле, исследование подчеркивает ценность включения физиологически релевантных условий в функциональные генетические скрининги, предполагая, что обычные карты зависимостей захватывают только часть генетических требований для выживания опухоли.

Применение подобных подходов к другим микроокружающим стрессам — включая гипоксию, метаболическую конкуренцию, ремоделирование внеклеточного матрикса и стромальную сигнализацию — может выявить дополнительные терапевтические возможности для иммунотерапии рака. Результаты открывают новые пути для разработки таргетной терапии, учитывающей контекст опухолевого микроокружения.