Оценить безопасность и эффективность комбинации интратуморальной генной терапии на основе интерлейкина-12 (IL-12) с доцетакселом и пембролизумабом у пациенток высокого риска с ранним трижды негативным раком молочной железы (ТНРМЖ), рефрактерным к неоадъювантной химиотерапии на основе антрациклинов.
В однорукавном открытом исследовании II фазы участвовали пациентки со стадиями I–III ТНРМЖ и резидуальной опухолью после антрациклиновой терапии. Схема лечения включала:
- Доцетаксел 100 мг/м² внутривенно каждые 3 недели (4 цикла)
- Пембролизумаб 200 мг внутривенно каждые 3 недели (4 цикла)
- Интратуморальные инъекции ADV/IL12 (аденовирусная генная терапия IL-12) за 3 дня до циклов 2–4
Первичная конечная точка — патоморфологический полный ответ (pCR). Вторичные конечные точки — безопасность и токсичность. Выполнен корреляционный анализ: иммунное профилирование и измерение уровня цитокинов.
Включено 8 пациенток. Половина получала стартовую дозу ADV/IL12 5 × 10¹¹ вирусных частиц (VP) в объёме 2 мл с введением в опухоль молочной железы. Из-за нежелательных явлений (НЯ) последующие четыре пациентки получали редуцированную дозу 3 × 10¹¹ VP.
Исследование досрочно прекращено из-за высокой токсичности:
-
87,5% пациенток испытали НЯ ≥3 степени тяжести
-
Зарегистрировано два летальных исхода, связанных с лечением
-
pCR достигнут только у 1 пациентки (12,5%), получавшей более низкую дозу ADV/IL12
-
Повышение уровня CCL4 наблюдалось исключительно у пациентки с pCR
Комбинация доцетаксела, пембролизумаба и интратуморальной генной терапии ADV/IL12 ассоциирована с высокой системной токсичностью и минимальной эффективностью. Результаты подчёркивают необходимость тщательной оптимизации доз и отбора пациенток при интеграции иммунопотенциирующих цитокинов в неоадъювантные режимы.
Трансляционные данные исследования информируют более безопасный дизайн будущих стратегий на основе IL-12 при иммунорефрактерном ТНРМЖ. Полученные результаты указывают на необходимость пересмотра подходов к использованию внутриопухолевой генной терапии цитокинами в комбинации с ингибиторами контрольных точек и химиотерапией.