Микроокружение глиобластомы (ГБМ) характеризуется дефицитом эффекторных Т-клеток и массивной инфильтрацией иммуносупрессивных опухоль-ассоциированных макрофагов (ОАМ). Доклинические исследования продемонстрировали, что ингибирование рецептора интерлейкина-6 (IL6R) способствует реполяризации ОАМ в иммуностимулирующий фенотип, что делает глиобластому более чувствительной к блокаде PD-1/PD-L1. Дополнительные доклинические данные указывают, что фракционированная стереотаксическая радиотерапия (FSRT) стимулирует высвобождение и презентацию опухолеспецифических антигенов, действуя как in-situ вакцина и потенциально трансформируя «холодное» микроокружение в Т-клеточно-воспаленное состояние.

Исследование включает три компонента для оценки эффективности, безопасности и влияния на микроокружение опухоли комбинации ингибиции IL6R (tocilizumab), блокады PD-L1 (atezolizumab) и FSRT у пациентов с рецидивирующей глиобластомой (рГБМ).

Safety run-in (n=12, дизайн 3+3) определяет рекомендованную дозу для II фазы (RP2D). После установления RP2D открываются две когорты:

Когорта II фазы (n=25, дизайн Simon 2-stage) с первичной конечной точкой — объективный радиографический ответ. Пациенты получают начальный пре-FSRT цикл tocilizumab (плюс atezolizumab, если включен в RP2D). Через 3-7 дней проводится FSRT (8 Gy × 3 фракции), затем возобновляется системная терапия.

Хирургическая когорта window-of-opportunity (n=16, рандомизация 1:1): пациенты получают неоадъювантный цикл atezolizumab с tocilizumab (n=8) или без него (n=8), затем FSRT через 3-7 дней, далее хирургическая резекция через 7-14 дней после FSRT. После операции все пациенты возобновляют системную терапию в дозе RP2D.

Свежие опухолевые ткани из хирургической когорты будут подвергнуты глубокому иммунному профилированию для понимания влияния tocilizumab на опухоль-ассоциированные макрофаги в микроокружении глиобластомы. Этот подход позволит охарактеризовать механизмы модуляции иммунного микроокружения и потенциально идентифицировать биомаркеры ответа на комбинированную иммунно-радиотерапевтическую стратегию при одной из наиболее резистентных к лечению опухолей центральной нервной системы.

Исследование NCT04729959 открыто для включения взрослых пациентов с рГБМ после предшествующей лучевой терапии и представляет инновационный подход к преодолению иммуносупрессивного барьера в лечении глиобластомы.