Исследовательская группа изучила динамику циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ), получающих тандемную терапию с использованием [225Ac]Ac-PSMA-617 и [177Lu]Lu-PSMA-617 (актиний-лютеций). Наблюдение за опухолевой фракцией (TFx) в свободно циркулирующей ДНК с помощью ультра-низкопокрытого полногеномного секвенирования (ULP-WGS) позволило выявить раннее прогрессирование и резистентность к лечению.
В исследовании было продемонстрировано, что:
- Пациент 1 достиг полной ремиссии с неопределяемыми уровнями ПСА и TFx после двух циклов
- Пациент 2 показал сильный и устойчивый ответ, однако после длительного перерыва в лечении анализ ctDNA обнаружил геномное прогрессирование, несмотря на стабильные уровни ПСА
- Пациент 3 первоначально ответил на терапию, но TFx начала повышаться во время третьего цикла, что предшествовало рецидиву ПСА
- Пациент 4, классифицированный как нереспондер, продемонстрировал лишь временное снижение TFx и быстрое прогрессирование заболевания
В рамках исследования применялась следующая методология:
- У пациентов с мКРРПЖ, получавших тандемную терапию актиний-лютеций каждые два месяца, собирались образцы крови
- Проводилось выделение свободно циркулирующей ДНК (cfDNA) с последующим анализом методом ULP-WGS (≤ 7× покрытие)
- Опухолевая фракция (TFx) определялась с использованием биоинформатического инструмента ichorCNA
- Результаты анализа ctDNA сравнивались с динамикой уровня простат-специфического антигена (ПСА) и данными визуализации
Тандемная терапия [225Ac]Ac-PSMA-617/[177Lu]Lu-PSMA-617 представляет собой инновационный подход, разработанный для снижения побочных эффектов, связанных с использованием только альфа-эмиттера актиния-225, при сохранении высокой терапевтической эффективности.
Исследование демонстрирует несколько важных клинических аспектов:
- Анализ опухолевой фракции ctDNA может выявлять геномное прогрессирование заболевания раньше, чем изменения уровня ПСА или результаты визуализации
- Этот подход особенно ценен при использовании дорогостоящих и малодоступных препаратов, таких как 225Ac, позволяя своевременно идентифицировать нереспондеров
- Мониторинг ctDNA может дополнять PSMA-визуализацию для принятия более информированных клинических решений о продолжении или прекращении терапии
- Неинвазивный характер жидкостной биопсии позволяет проводить частый мониторинг без дополнительной лучевой нагрузки и инвазивных процедур
В условиях ограниченной доступности 225Ac и возможного развития резистентности, раннее выявление нереспондеров имеет решающее значение для оптимизации использования ресурсов и индивидуализации лечения.
Данное исследование представляет предварительные доказательства того, что мониторинг циркулирующей опухолевой ДНК может служить ценным биомаркером для оценки ответа на тандемную терапию актиний-лютеций у пациентов с мКРРПЖ. Продольный анализ динамики TFx позволяет:
- Раньше выявлять как ответ на терапию, так и развитие резистентности
- Дополнять стандартные методы мониторинга (ПСА и визуализация)
- Обеспечивать принятие более своевременных и персонализированных решений по лечению
Учитывая ограниченную доступность 225Ac и высокую стоимость PSMA-таргетной радионуклидной терапии, внедрение мониторинга ctDNA может значительно улучшить стратификацию пациентов и оптимизировать использование этих ценных терапевтических ресурсов. Необходимы более крупные проспективные исследования для валидации этого подхода и разработки стандартизированных протоколов мониторинга ctDNA при радионуклидной терапии PSMA.