Рабдоидные опухоли (РО) представляют собой крайне агрессивные педиатрические новообразования, обусловленные биаллельной инактивацией гена-супрессора опухолей SMARCB1 — единственной рекуррентной генетической альтерацией. SMARCB1 кодирует ключевую субъединицу хроматин-ремоделирующего комплекса SWI/SNF, и его потеря нарушает эпигенетическую регуляцию генов, что позволяет классифицировать РО как прототипические эпигенетически обусловленные опухоли и подчеркивает терапевтический потенциал воздействия на эпигенетические модификаторы.
Исследователи использовали образцы пациентов, клеточные линии и систему ex vivo мозговых органоидов в сочетании с иммуногистохимией и биоинформатикой для изучения роли ферментов DNMT3 в прогрессировании РО. Для оценки функций DNMT3A/B применялась технология CRISPR-Cas9 для нокаута в SMARCB1-индуцибельной клеточной линии РО.
В случае композитной опухоли SMARCB1-дефицитные и профицитные области демонстрировали различные профили метилирования. Потеря SMARCB1 коррелировала с повышенным метилированием ДНК и гиперэкспрессией DNMT3A/B.
Нокаут DNMT3B значительно сильнее нарушал жизнеспособность клеток по сравнению с DNMT3A. Нокаут DNMT3B и ре-экспрессия SMARCB1 регулировали перекрывающиеся генные программы, связанные с развитием и клеточной адгезией на уровнях метилирования и транскрипции.
Исследование продемонстрировало, что цитотоксичность ингибитора DNMT decitabine, который нарушает рост клеток РО в церебральных органоидах, полученных из человеческих индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, опосредована преимущественно DNMT3B.
Результаты показывают, что DNMT3B играет ключевую роль в каскаде эпигенетических эффектов после потери SMARCB1 и имеет решающее значение для чувствительности РО к decitabine. Исследование поддерживает разработку DNMT3B-специфических ингибиторов для лечения рабдоидных опухолей, открывая новые терапевтические возможности для этих крайне агрессивных педиатрических новообразований.