Рабдомиосаркома (РМС) представляет собой наиболее частую злокачественную опухоль мягких тканей у детей и подростков, характеризующуюся экспрессией миогенных регуляторных факторов без терминальной дифференцировки. Лечение РМС остается сложной задачей — почти у трети пациентов развивается рецидив вследствие химиорезистентности. Данное исследование впервые демонстрирует роль рецептора FN14 (Fibroblast growth factor-inducible 14) в патогенезе рабдомиосаркомы.
Исследователи обнаружили значительное повышение экспрессии FN14 в образцах человеческой РМС и клеточных линиях RD и RH30. Подавление экспрессии FN14 методом siRNA приводило к снижению пролиферации и выживаемости клеток РМС. В ксенографтной модели индуцибельное подавление FN14 временно замедляло рост опухоли, что подтверждает функциональную роль данного рецептора в росте РМС in vivo.
Особенно важным открытием стало выявление еще более высокой экспрессии FN14 в винкристин-резистентных клетках RD. Подавление FN14 в химиорезистентных клетках значительно снижало их пролиферацию и выживаемость, указывая на ключевую роль данного рецептора в развитии химиорезистентности при РМС.
Механистические исследования, проведенные преимущественно на клетках RD, показали, что FN14 активирует ERK1/2-сигнальный путь. Фармакологическое ингибирование ERK1/2 приводило к снижению пролиферации и выживаемости клеток RD. Более того, как подавление FN14, так и ингибирование ERK1/2 снижали митохондриальное окислительное фосфорилирование в клетках RD.
Важным аспектом исследования стало обнаружение способности FN14 блокировать миогенную дифференцировку. Ингибирование как FN14, так и ERK1/2 способствовало миогенной дифференцировке как в родительских, так и в винкристин-резистентных клетках RD. Этот механизм может объяснять характерную для РМС неспособность к терминальной дифференцировке.
Полученные результаты поддерживают концепцию FN14 как важного регулятора пролиферации, выживаемости, химиорезистентности и дифференцировки при РМС. Исследование обосновывает необходимость дальнейшего изучения FN14-опосредованной сигнализации в патогенезе рабдомиосаркомы и разработки таргетной терапии, направленной на данный рецептор.