Исследования, клинические данные и экспертные комментарии для онкологов
Поиск…
⌘K
Повышение качества ведения пациентов с ХЛЛ/МКЛ: приведение практики сообщества в соответствие с клиническими рекомендациями, доказательными данными и принципами совместного принятия решений | Мнения зарубежных экспертов | ОнкоКомпас
Повышение качества ведения пациентов с ХЛЛ/МКЛ: приведение практики сообщества в соответствие с клиническими рекомендациями, доказательными данными и принципами совместного принятия решений
Образовательная программа по оптимизации терапии хронического лимфоцитарного лейкоза и мелкоклеточной лимфомы в первой линии и при рецидивах/рефрактерности с акцентом на целевую терапию и стратификацию рисков
Об эксперте
Jeremy S. Abramson, MD, MMSc
Professor of Medicine, Harvard Medical School, Director, Center for Lymphoma, Mass General Brigham Cancer Institute, Boston, Massachusetts
Интерактивный клинический случай: Мистер Грин, 63-летний мужчина с диагнозом ХЛЛ, поступает для лечения после развития симптомов и лабораторных нарушений с цитопениями. Исследования показали wild-type 17p, TP53 и мутацию гена тяжелой цепи иммуноглобулина. Предпочтение пациента — фиксированная продолжительность пероральной терапии из-за работы дальнобойщиком.
В соответствии с рекомендациями NCCN для пациентов без делеции 17p или мутаций TP53 предпочтительными опциями являются:
BCL-2-содержащие режимы: venetoclax/acalabrutinib ± obinutuzumab или venetoclax/obinutuzumab с фиксированной продолжительностью
Ковалентные BTK-ингибиторы: продолжительная терапия acalabrutinib ± obinutuzumab или zanubrutinib
Для пациентов с делециями 17p или мутациями TP53 рекомендации схожи, с добавлением MRD-направленного подхода.
AMPLIFY исследование изучало фиксированную продолжительность acalabrutinib + venetoclax ± obinutuzumab против химиоиммунотерапии. Рандомизированное открытое исследование III фазы включало более 500 пациентов без высокого риска делеции 17p или мутации TP53.
Результаты: AV и AVO показали значительное улучшение выживаемости без прогрессирования по сравнению с химиоиммунотерапией. Трёхлетняя общая выживаемость была статистически значимо улучшена с AV по сравнению с FCR или BR.
CLL14 исследование сравнивало obinutuzumab/venetoclax с obinutuzumab/chlorambucil. Первичная конечная точка — выживаемость без прогрессирования была статистически значимо улучшена с удвоением медианы ВБП.
SEQUOIA исследование оценивало zanubrutinib в сравнении с BR. Медианная ВБП не была достигнута против 44.1 месяца для BR.
При выборе терапии второй линии учитываются:
Предшествующее лечение (BTKi vs BCL-2i)
Длительность ответа на первую линию
Переносимость предыдущей терапии
Сопутствующие заболевания
Pirtobrutinib (нековаленный BTK-ингибитор):
BRUIN CLL-321: для пациентов, ранее получавших ковалентные BTKi
Значительно улучшенная медианная ВБП по сравнению с idelalisib/rituximab или BR
Полное одобрение FDA для пациентов после ковалентных BTKi
Повторное использование venetoclax: Для пациентов с длительным ответом (>3 лет) на первичную venetoclax-терапию возможно повторное назначение с общим ответом 70-80% и медианной ВБП около 2 лет.
CAR-T терапия (liso-cel):
TRANSCEND CLL 004: общий ответ около 50%, полная ремиссия ~20%
Медианная ВБП около года, медианная ОВ 30 месяцев
Для пациентов, прогрессировавших на BTKi и BCL-2i
Механизм действия: В отличие от BTK-ингибиторов, деградеры нацелены на BTK различным способом, что делает резистентные мутации восприимчивыми к лечению.
NX-5948 (Bexobrutideg): общий ответ >80%
BGB-16673: общий ответ >80%, включая группы высокого риска
Epcoritamab в исследовании EPCOR CLL1 показал:
Общий ответ 60%
Полная ремиссия 40%
Медианная ВБП чуть более года
При назначении BTK-ингибиторов:
Ожидаемые нежелательные явления и их мониторинг
Лекарственные взаимодействия
Необходимость отмены перед процедурами
Важность вакцинации
Приверженность к лечению:
Стоимость пероральных препаратов
Дневники приёма
Ресурсы поддержки пациентов
Регулярное наблюдение
Для пациентов после BCL-2i + анти-CD20:
При прогрессии на лечении → ковалентные BTKi
При длительном ответе → возможно повторное использование BCL-2i
Третья линия → нековаленные BTKi или CAR-T
Для пациентов после ковалентных BTKi:
При прогрессии → BCL-2i или нековаленные BTKi
При непереносимости → смена на другой ковалентный BTKi или нековаленный BTKi
Заключение: Современный подход к лечению ХЛЛ/МКЛ требует индивидуализированной стратегии с учётом молекулярных характеристик опухоли, предпочтений пациента и принципов совместного принятия решений.
Стенограмма
Перевод и структурирование по спикерам
Расширение управления ХЛЛ/СЛЛ для приведения практики в соответствие с клиническими рекомендациями, данными доказательной медицины и принятием совместных решений
Доктор Мэддокс
Мы начнем с выбора первоначальной терапии: согласование рекомендаций и стратификации риска для выбора таргетных терапий при ХЛЛ/СЛЛ в первой линии лечения.
Проведем интерактивный клинический случай. Это пациент, для которого мы решаем вопрос о первоначальном лечении. Это мистер Грин. 63-летний мужчина обратился для лечения после ранее установленного диагноза ХЛЛ. У мистера Грина в анамнезе гипертония и диабет, он пришел сегодня, поскольку у него развились симптомы и лабораторные нарушения с цитопениями.
Его обследование показало дикий тип 17p, TP53 и мутацию гена тяжелой цепи иммуноглобулина. Предпочтения пациента — получить режим фиксированной продолжительности для перорального приема, поскольку он работает дальнобойщиком и ему сложно приезжать на инфузии.
Предтест 3
В этом сценарии какое лечение вы бы порекомендовали? Еще раз, это резюмировано здесь слева. Вы бы посоветовали:
A. Акалабрутиниб и венетоклакс;
B. Акалабрутиниб и обинутузумаб;
C. Обинутузумаб и венетоклакс;
D. Пиртобрутиниб или занубрутиниб.
Опрос открыт. Еще пять секунд. Спасибо. Мы закроем опрос и поделимся результатами.
Доктор Мэддокс
Хорошо. Здесь смешанные результаты, но большинство людей выбрали первый вариант — акалабрутиниб и венетоклакс. Опять же, в этой ситуации нет обязательно неправильного ответа, поскольку можно выбрать несколько из этих вариантов. Это учитывает как медицинскую перспективу, так и предпочтения пациента не приходить на инфузии с обинутузумабом.
Рекомендации NCCN версия 2.2026
Прежде чем мы поговорим о клинических исследованиях, я хочу выделить рекомендации NCCN. Это таблицы из рекомендаций, показывающие предлагаемые режимы лечения в первоначальной терапии. Как вы можете видеть, они разделены на верхнюю часть — пациенты без делеции 17p или мутаций TP53. Внизу — пациенты с делецией 17p или мутациями TP53. Многие из предпочтительных других рекомендованных вариантов на самом деле довольно схожи теперь в этих блоках.
Если вы посмотрите на предпочтительные рекомендации для пациентов без делеции 17p и TP53, у вас есть выбор между режимами, содержащими BCL2, и режимами на основе ковалентных BTK или их комбинацией.
С BCL-2 — венетоклакс/акалабрутиниб, как было только что представлено, плюс или минус обинутузумаб с терапией фиксированной продолжительности, или венетоклакс/обинутузумаб с терапией фиксированной продолжительности.
Затем режимы на основе ковалентных BTK — непрерывный акалабрутиниб плюс или минус обинутузумаб и затем непрерывный занубрутиниб.
Когда вы смотрите на пациентов с делециями 17p или мутациями TP53, довольно похоже. Они помещают обинутузумаб/венетоклакс и затем венетоклакс/акалабрутиниб/обинутузумаб с MRD-ориентированным подходом или венетоклакс/занубрутиниб с MRD-ориентированным подходом, и затем непрерывную терапию акалабрутинибом плюс или минус обинутузумаб или занубрутиниб.
Затем в верхнем блоке есть MRD-ориентированные подходы и венетоклакс/ибрутиниб для 17p.
Стратификация риска при ХЛЛ/СЛЛ: статус мутаций TP53 и IGHV
Когда мы смотрим на переход от химиотерапии к таргетным агентам, большая часть этого пришла с исследованиями, которые сравнивали режимы химиоиммунотерапии с таргетными терапиями. Многие из этих первоначальных исследований рассматривали непрерывную таргетную терапию. Хотя мы знали, что таргетная терапия эффективна в превосходстве над химиоиммунотерапией, также возник вопрос о том, нужно ли давать эти таргетные терапии непрерывно или достаточна ли терапия фиксированной продолжительности с таргетными терапиями, особенно в определенных популяциях пациентов высокого риска.
Исследование CLL17 было направлено на изучение этого вопроса — была ли терапия фиксированной продолжительности либо обинутузумабом и венетоклаксом, либо ибрутинибом и венетоклаксом хуже лечения непрерывным ингибитором BTK в этом исследовании в форме ибрутиниба.
Они показали, что терапия фиксированной продолжительности с этими таргетными терапиями была не хуже непрерывного ибрутиниба с точки зрения первичной конечной точки исследования — трехлетней выживаемости без прогрессирования.
Если вы посмотрите на различные подгруппы риска, это сохранялось для пациентов с TP53, хотя количество этих пациентов было небольшим, а период наблюдения короткий, поэтому это выиграет от более длительного наблюдения.
Затем, рассматривая это по статусу IGHV, то же самое. Хотя была 88% трехлетняя PFS для пациентов с мутированным IGHV в группе VO, что предполагает их очень хорошие результаты, но показало, что можно получить эти фиксированные продолжительности и быть не хуже непрерывного ингибитора BTK, что является вариантами, которые мы видим в первоначальном лечении для рекомендаций.
Соображения по измеряемой остаточной болезни (MRD) при ХЛЛ
Другое, о чем мы думаем при рассмотрении первоначального лечения ХЛЛ, — это способность достичь измеряемой остаточной болезни. Исследование CLL14 действительно показало с этими методами лечения фиксированной продолжительности, что для пациентов, которые достигают неопределяемой измеряемой остаточной болезни, у них действительно есть улучшение в их выживаемости без прогрессирования в конце этого лечения по сравнению с теми, кто продолжает быть MRD-положительными с довольно значительным отрывом. Итак, достижение этого при терапии фиксированной продолжительности.
Теперь, если вы посмотрите на исследование CLL17, мы знаем, что вы не видите такой уровень MRD при непрерывной терапии, но эта терапия дается до прогрессирования.
Точка обсуждения для выбора начальной терапии
На самом деле, когда мы только что прошли через рекомендации и были другие ситуации или избранные ситуации, которые мы не рассматривали. На самом деле первичные рекомендации сейчас для ХЛЛ, как при делеции 17p, мутированных пациентах TP53, так и у тех без этого, состоят в том, чтобы рассмотреть терапию с этими режимами на основе таргетной терапии.
В интересах того, как мы настроены с виртуальной беседой, я просто выброшу это для размышления людей, и, конечно, если вы хотите набрать что-либо в чате.
Просто думая о том, есть ли обстоятельства, при которых вы все еще рассматривали бы использование химиоиммунотерапии для лечения пациента, который требует начальной терапии для их ХЛЛ/СЛЛ, поскольку мы практически перешли к подходам таргетной терапии.
Таргетные терапии в первоначальной терапии и ключевые исследования
Давайте перейдем к дальнейшим данным для этих таргетных подходов в первоначальных условиях и просто рассмотрим некоторые из ключевых исследований.
Выбор первоначального лечения при ХЛЛ/СЛЛ
Когда мы подходим к первоначальному лечению, действительно, как мы обсуждали с рекомендациями, мы взвешиваем, думаем ли мы о BTKi отдельно или с комбинациями антител CD20? Думаем ли мы о комбинациях на основе венетоклакса, либо с CD20, либо CD20 и BTK, либо просто с BTKi.
Когда мы обдумываем это и балансируем и разговариваем с пациентом, мы знаем, что BTKis показали превосходство над химиоиммунотерапией. Мы кратко рассмотрим это. Это само по себе требует непрерывного дозирования. Есть больше накопленных данных и долгосрочных данных у пациентов с этими делециями 17p, мутациями TP53.
Как я упомянул, исследование CLL17 рассматривало трехлетнюю PFS, но у нас нет долгосрочного наблюдения там.
Есть удобство в этом. Если вы даете его отдельно без CD20, нет инфузий для пациентов. Нет необходимости контролировать TLS или профилактику для этого. Затем есть сердечные и кровотечные события, которые могут происходить с BTKi. Мы знаем, что это лучше с BTKis второго поколения, чем это было с ибрутинибом, но это не несуществующее и все еще что-то для рассмотрения.
Затем рассматривая различные режимы на основе BCL-2 или венетоклакса, также показано превосходство над химиоиммунотерапией. Дают пациентам потенциал для терапии ограниченного времени. Итак, не находясь на лечении в течение продолжительности, может уменьшить токсичность, может уменьшить стоимость для пациентов и просто дает им окно без терапии. Потенциал для экономии затрат, требует период наращивания с мониторингом и профилактикой, поэтому в зависимости от риска пациента. Все еще требует, чтобы терапия была эскалирована и чтобы это контролировалось осторожно.
Все еще, если вы используете комбинацию BCL-2 и ингибитора BTK, тогда вы получаете риски обеих медикаций. Итак, более высокий профиль токсичности, но затем также лизис опухоли и сердечные или кровотечные риски.
ELEVATE-TN: Акалабрутиниб первой линии (непрерывная терапия) ± обинутузумаб против CIT (ограниченное время)
Просто взглянув на данные здесь. Для акалабрутиниба первой линии плюс или минус обинутузумаб, который был одной из рекомендованных терапий. Это пришло из исследования ELEVATE Treatment-Naive.
Это исследование рассматривало акалабрутиниб первой линии в форме непрерывной терапии, плюс или минус обинутузумаб против ограниченной по времени химиоиммунотерапии.
Теперь некоторые из этих исследований химиоиммунотерапии, которые будут обсуждаться, сравнивались с хлорамбуцилом и обинутузумабом, а не возможно лучшей контрольной группой. Тем не менее, это были исследования.
Это исследование было для пациентов с нелеченным ХЛЛ, ECOG производительность от нуля до двух. Они были стратифицированы по делеции 17p. Это рандомизировало пациентов в одну из трех групп:
