Мировая онкология — на русском языке в течение 24 часов
0источников→0материалов
ИИ ежедневно анализирует ведущие российские и международные источники, отбирает значимые исследования, рекомендации и новости и представляет их врачу в кратком структурированном формате.
Терапия хронического лимфоцитарного лейкоза/лимфомы из малых лимфоцитов: выбор таргетных препаратов в первой линии и при рецидивах | Мнения зарубежных экспертов | ОнкоКомпас
Терапия хронического лимфоцитарного лейкоза/лимфомы из малых лимфоцитов: выбор таргетных препаратов в первой линии и при рецидивах
Обзор современных подходов к лечению ХЛЛ/ЛМЛ в первой и последующих линиях терапии: ингибиторы BTK (акалабрутиниб, занубрутиниб, пиртобрутиниб), BCL-2 ингибиторы (венетоклакс), CAR-T терапия и их комбинации. Представлены данные ключевых исследований AMPLIFY, ELEVATE-TN, CLL14, SEQUOIA, BRUIN и алгоритмы выбора терапии с учётом мутационного статуса TP53 и IGHV, минимальной остаточной болезни и предпочтений пациентов.
Мужчина 63 лет с ранее диагностированным ХЛЛ обращается для выбора терапии первой линии. Анамнез: артериальная гипертензия, сахарный диабет. Текущая клиническая картина: симптомы прогрессирования, цитопении. Молекулярный профиль: wild-type 17p/TP53, мутация гена тяжёлой цепи иммуноглобулина (IGHV-мутированный). Пациент предпочитает полностью пероральную схему фиксированной продолжительности, так как по роду деятельности (дальнобойщик) не может регулярно приходить на инфузии.
Рассматриваемые варианты терапии:
Acalabrutinib + venetoclax
Acalabrutinib + obinutuzumab
Obinutuzumab + venetoclax
Pirtobrutinib или zanubrutinib
Большинство участников обсуждения выбрало acalabrutinib + venetoclax, что учитывает как медицинские показания, так и предпочтения пациента (отсутствие необходимости в инфузиях obinutuzumab).
Для пациентов без делеции 17p/мутации TP53 предпочтительные режимы включают:
Acalabrutinib ± obinutuzumab или zanubrutinib непрерывно
Исследование CLL17 изучало вопрос: эффективна ли фиксированная таргетная терапия у пациентов с высоким риском, или требуется непрерывный приём BTK-ингибиторов? Сравнивались:
Результат: фиксированная таргетная терапия не уступала непрерывному приёму ibrutinib по трёхлетней выживаемости без прогрессирования (PFS). Это справедливо и для пациентов с TP53-аберрациями (хотя группы малы, требуется более длительное наблюдение), и для IGHV-мутированных больных (у которых трёхлетняя PFS с VO достигла 88%).
CLL14 показало: пациенты, достигшие неопределяемой MRD после фиксированной терапии, имеют существенно более длительную PFS, чем MRD-позитивные. При непрерывной терапии уровень MRD-негативности ниже, но лечение продолжается до прогрессирования.
Медиана PFS: 78% (acalabrutinib) и 62% (acalabrutinib + obinutuzumab) vs. 17% (obinutuzumab + chlorambucil).
Обе группы acalabrutinib значимо превзошли химиоиммунотерапию.
Дизайн: фаза III, пациенты с нелеченым ХЛЛ без делеции 17p/мутации TP53. Группы:
Acalabrutinib + venetoclax (AV)
Acalabrutinib + venetoclax + obinutuzumab (AVO)
Химиоиммунотерапия (FCR или BR, 6 циклов)
Первичная конечная точка: PFS AV vs. химиоиммунотерапии. Ключевая вторичная: PFS AVO vs. химиоиммунотерапии.
Результаты:
AV и AVO значимо улучшили PFS по сравнению с химиоиммунотерапией.
Трёхлетняя OS статистически значимо выше в группе AV.
Серьёзные нежелательные явления (SAE) чаще встречались в группе AVO (включая инфекции, в т. ч. COVID-19), чем в AV и химиоиммунотерапии.
Регуляторный статус: FDA одобрило acalabrutinib + venetoclax для первой линии терапии ХЛЛ.
Дизайн: пациенты с нелеченым ХЛЛ (>400 больных):
Obinutuzumab + venetoclax (фиксированная)
Obinutuzumab + chlorambucil (фиксированная)
Результаты:
Медиана PFS удвоена с venetoclax/obinutuzumab.
Шестилетняя OS: 79% (venetoclax/obinutuzumab) vs. 69% (chlorambucil/obinutuzumab).
У пациентов без TP53-аберраций PFS значимо лучше; среди 25 больных с TP53 различия менее выражены.
Дизайн: фаза III, пациенты с нелеченым ХЛЛ. Когорта 1 (без делеции 17p):
Zanubrutinib (непрерывно)
Bendamustine + rituximab (BR, фиксированная)
Отдельная когорта: zanubrutinib у пациентов с делецией 17p (не рандомизировано).
Результаты (пятилетнее наблюдение):
Медиана PFS: не достигнута (zanubrutinib) vs. 44.1 месяца (BR).
Преимущество zanubrutinib сохраняется в подгруппах IGHV-мутированных и немутированных.
Мужчина 56 лет, Rai IV, первая линия — venetoclax + obinutuzumab, прогрессирование через 19 месяцев. Вторая линия — zanubrutinib в течение 36 месяцев. Теперь — прогрессирование с лимфаденопатией. Рассматриваемые варианты:
Добавить BCL-2-ингибитор к продолжающемуся BTK
Переход на BTK-деградер
Переход на CAR-T терапию
Переход на некovalентный BTK-ингибитор
Вторая линия и далее (зависит от первой линии):
BCL-2-содержащие схемы: venetoclax + obinutuzumab
Ковалентные BTK: acalabrutinib, zanubrutinib
Некovalентный BTK: pirtobrutinib
После прогрессирования на ковалентном BTK и BCL-2:
Pirtobrutinib (некovalентный BTK)
CD19 CAR-T (lisocabtagene maraleucel, liso-cel)
Результаты:
Медиана PFS: ~55 месяцев (venetoclax + rituximab) vs. 17 месяцев (BR).
Пятилетняя PFS: чуть более 30%.
Данные по 9 пациентам, получившим venetoclax + rituximab первой линией, затем прогрессировавшим и получившим повторно venetoclax:
Пациенты с длительной первой ремиссией вновь достигали хороших и длительных ответов.
Ретроспективные данные: общий ответ ~70–80%, медиана PFS ~2 года.
Вывод: повторное назначение venetoclax — разумный вариант при хорошей первичной длительности ответа.
RESONATE: ibrutinib vs. ofatumumab — значимое улучшение PFS.
ASCEND: acalabrutinib vs. BR и idelalisib + rituximab — значимое улучшение PFS.
ELEVATE-RR: acalabrutinib vs. ibrutinib — одинаковая медиана PFS, но лучший профиль токсичности у acalabrutinib.
ALPINE: zanubrutinib vs. ibrutinib — аналогичный результат.
Венetoclакс после BTK: проспективные и ретроспективные данные показывают лучший ответ у пациентов, не прогрессировавших на BTK-ингибиторе.
Дизайн: фаза III, рецидив/рефрактерность после ковалентного BTK. Рандомизация:
Pirtobrutinib
Idelalisib + rituximab или bendamustine + rituximab
Результаты:
Pirtobrutinib значимо улучшил медиану PFS.
Полное одобрение FDA для пациентов, ранее получавших ковалентный BTK (первоначальное ускоренное одобрение — после BTK и BCL-2).
Дизайн: фаза III, ITT-популяция (treatment-naïve + рецидив/рефрактерность). Первичная конечная точка: не-меньшая эффективность по общему ответу (ORR) в R/R-популяции.
Результаты:
ORR выше у pirtobrutinib во всех группах и подгруппах.
PFS в ITT статистически значимо лучше у pirtobrutinib.
Недавно представлены данные: pirtobrutinib + venetoclax + rituximab vs. venetoclax + rituximab в R/R — значимое улучшение PFS, в т. ч. у пациентов высокого риска и после ковалентного BTK.
Дизайн: пациенты с прогрессированием после BTK, высокий риск.
Результаты:
ORR ~50%, CR ~20%, MRD-негативность в костном мозге ~60%.
Медиана PFS ~12 месяцев, медиана OS ~30 месяцев.
У пациентов с CR — значимо лучшая PFS.
Liso-cel + ibrutinib: single-arm данные показали медиану PFS 31 месяц (vs. 12 при liso-cel монотерапии), возможно, улучшение токсичности (CRS).
Длительная ремиссия → возможно повторное применение BCL-2 или ковалентный BTK.
В третьей линии (после повторного BCL-2) → некovalентный BTK или CAR-T.
Прогрессирование на терапии → некovalентный BTK.
Длительная ремиссия → возможно повторное применение BCL-2.
Непереносимость одного агента → продолжить другой.
Далее → некovalентный BTK и/или CAR-T.
Прогрессирование → BCL-2 или некovalентный BTK.
При ответе → продолжение до прогрессирования/непереносимости.
Прогрессирование/непереносимость → BCL-2-содержащий режим или другой ковалентный BTK / некovalентный BTK.
Возвращаясь к клиническому случаю (первая линия — venetoclax + obinutuzumab 19 месяцев, вторая линия — zanubrutinib 36 месяцев, прогрессирование): оптимально рассмотреть CAR-T терапию, учитывая короткую ремиссию на venetoclax и активное прогрессирование на ковалентном BTK.
Фаза III, пациенты без делеции 17p, рандомизация pirtobrutinib (непрерывно) vs. BR (фиксированная). Первичная конечная точка — PFS. Результаты: PFS в пользу pirtobrutinib, тренд по OS.
Обратимый некovalентный BTK-ингибитор, показывает активность в R/R ХЛЛ как монотерапия и в комбинации с venetoclax.
Механизм: нацеливание на деградацию BTK, а не только ингибирование. Эффективны при резистентности к ковалентным BTK (мутации BTK C481S и др.).
NX-5948 (bexobrutideg): ORR >80%.
BGB-16673 (CADENCE): ORR >80%, включая подгруппы высокого риска.
EPCOR CLL1: epcoritamab (биспецифическое анти-CD3/CD20 антитело) в ХЛЛ. Малая группа, ORR 60%, CR 40%, неопределяемая MRD, медиана PFS чуть более года.
BTK-ингибиторы: кардиальные события (мерцательная аритмия, реже с второй генерацией), кровотечения, гипертония, инфекции (больше нейтропения при zanubrutinib), лекарственные взаимодействия.
Venetoclax: синдром лизиса опухоли (требует титрации, профилактики, мониторинга), цитопении, инфекции (особенно в комбинации с анти-CD20).
Необходимость удержания пациентов на схеме, обучение, когда звонить врачу.
Стратегии:
Дневники приёма таблеток.
Регулярная связь с медперсоналом.
Вакцинация до начала терапии.
Скрининг серьёзных НЯ.
Информировать пациентов: когда отменять BTK до/после процедур, избегать самостоятельного принятия решений — связываться с врачом.
NCCN Guidelines for Patients
CLL Experts' Discussion Forum (QR-код доступен)
Как вести пациента с прогрессированием на ковалентном BTK при непереносимости venetoclax ранее?
Переход на некovalентный BTK (pirtobrutinib), продолжая терапию до момента переключения. Рассмотрение клинических исследований. Оценить кандидатуру на CD19 CAR-T и планировать заранее.
Рецидивирующие инфекции: модификация дозы или смена терапии?
При хорошем ответе — пытаться сохранить препарат: снижение дозы, усиление профилактики. Смена терапии — при невозможности контроля. При нейтропении (особенно на zanubrutinib) можно рассмотреть другой BTK или G-CSF.
Использование G-CSF при лечении BTK?
Индивидуально: попытка снижения дозы, смены терапии; G-CSF применяется при показаниях.
Заключение: современный арсенал терапии ХЛЛ/ЛМЛ включает комбинации и последовательности BTK-ингибиторов (ковалентных и некovalентных), BCL-2-ингибиторов, анти-CD20, CAR-T и перспективных деградеров/биспецифических антител. Стратегия выбора учитывает мутационный статус (TP53, IGHV), MRD, линию терапии, предпочтения пациента и профиль токсичности.
